19.11.2019 10:42

Aktuelle Publikation in "Nature: Bone Research"

Mesenchymale Stammzellen aus humanen iPS-Zellen verbessern die Knochenregeneration in Minischweinen

Von: Redaktion

Die meisten Frakturen heilen ohne Komplikationen. Bei etwa zehn Prozent der Verletzten kommt es jedoch zu Knochenheilungsstörungen, die bei Patienten mit Risikofaktoren, wie Adipositas, Diabetes mellitus oder Nikotinabusus in bis zu 40 Prozent der Fälle auftreten können.

In diesem Zusammenhang stellen große knöcherne Defekte, die bis zu einer Nonunion, dem permanenten Versagen einer Heilung, führen können, eine große Herausforderung für die Fachgebiete der Orthopädie und Unfallchirurgie dar. Trotz der signifikanten Nachteile, wie etwa Morbidität im Entnahmebereich, begrenzte Verfügbarkeit und unzureichende Knochenqualität, repräsentiert die autologe Spongiosatransplantation (Knochentransplantation aus eigenem Gewebe) weiterhin den klinischen Goldstandard. Zunehmend wurden bereits alternative Behandlungsoptionen wie autologes Knochenmarkkonzentrat (BMC) aber auch mesenchymale Stammzellen (MSCs) erfolgreich untersucht.

Um die Einschränkungen zu umgehen, die mit dem Gebrauch von nativen MSCs verbunden sind, wurden MSCs, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) erzeugt werden, so genannte iMSCs, als Alternative beschrieben. Diese iMSCs könnten von gut charakterisierten iPSCs mit bekannten HLA Typ erzeugt und eingelagert werden. Ein weiterer Vorteil der iMSCs ist, dass sie im Vergleich zu ihren primären Gegenstücken in einem verjüngten Zustand sind, was die Düsseldorfer Arbeitsgruppe in einer früheren Arbeit zeigen konnte [Spitzhorn et al., 2019].

iMSCs haben in in vivo Versuchen schon ihre Fähigkeit zur Knochenregeneration demonstriert. Die Relevanz des iMSCs Konzepts zeigt sich daran, dass diese Zellen bereits in klinischen Studien z. B. für die Therapie von Meniskusverletzung [www.clinicaltrials.org; NCT03839238] und Graft versus host Krankheit [NCT02923375] eingesetzt werden.

Eine gemeinsame Studie der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie (Direktor: Prof. Dr. Joachim Windolf) und dem Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin (Direktor: Prof. Dr. James Adjaye) vom Universitätsklinikum Düsseldorf wurde im Magazin Nature: Bone Research publiziert und beschrieb die Regeneration eines Knochendefektes kritischer Größe durch Einsatz humaner iMSCs in einem präklinischen Minischwein-Tiermodell.

Ziel dieser Studie war es, die Machbarkeit und den Effekt von einem Komposit aus humanen iMSCs und Kalziumphosphat Granulat (CPG) auf die Knochenregenration im Vergleich zu bereits publizierten Behandlungen (Hakimi, Jungbluth et al. 2014)   mit autologer Spongiosa, einem Komposit aus autologem Bone Marrow Concentrate (BMC) und CPG sowie CPG alleine in einem Knochendefekt kritischer Größe in Minischweinen am lasttragenden Knochen in der Frühphase der Knochenheilung zu untersuchen. Unseres Wissens nach stellt diese Veröffentlichung die erste dar, die das regenerative Potenzial humaner iMSCs unter den genannten Bedingungen analysiert.

Ein klinisches Nebenprodukt, Humane Vorhaut Fibroblasten (HFF), diente als Basis zu Generation von iPSCs die weiter in iMSCs differenziert wurden. Diese iMSCs waren in der Lage, in vitro Knochenzellen zu erzeugen und sekretierten ein großes Spektrum an Stoffen, die Regenerationsprozesse begünstigen können. Radiologische und histomorphometrische Analysen nach sechs Wochen zeigten, dass die HFF-iMSCs in Kombination mit CPG in eine signifikant bessere Heilung als CPG alleine führten und vergleichbare Ergebnisse erbrachten wie autologes BMC + CPG. Die Ergebnisse dieser Studie implizieren, dass iMSCs eine relevante zukünftige Behandlungsalternative für Knochendefekte in Menschen darstellen, da das gewählte Tiermodell die humanen Knochenheilungsprozesse sehr eng nachbildet. Jedoch bedarf es für den tatsächlichen klinischen Einsatz weiterer Langzeitstudien, um die Sicherheit für die Patienten zu gewährleisten und den Therapieeffekt zu verbessern.

Die beiden Erstautoren der Studie Prof. Dr. Pascal Jungbluth und Lucas-Sebastian Spitzhorn: „Diese Arbeit demonstriert die Möglichkeiten, die sich durch die Zusammenarbeit zweier Institute unterschiedlicher Fachrichtung ergeben. Durch diesen Zusammenschluss war es möglich, die Stammzellforschung in die klinische Translation zu bringen.“

Originalpublikation: Jungbluth P, Spitzhorn LS, Grassmann J, Tanner S, Latz D, Rahman MS, Bohndorf M, Wruck W, Sager M, Grotheer V, Kröpil P, Hakimi M, Windolf J, Schneppendahl J, Adjaye J. Human (2019). iPSC-derived iMSCs improve bone regeneration in mini-pigs. Bone Research Volume 7, Article number: 32

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