08.04.2020 17:16

Aktuelle Pubikation in Scientific Reports

Funktionelle Selektivität bei der Gallensäure-induzierten Signaltransduktion

Von: H. Gohlke

Unter „funktioneller Selektivität“ versteht man die ligandenspezifische Aktivierung bestimmter Signaltransduktionswege an einem Rezeptor. Funktionelle Selektivität kann prinzipiell an allen Rezeptoren beobachtet werden, die an mindestens zwei verschiedene Signaltransduktionswege gekoppelt sind. Häufig sind hierfür Unterschiede in den Eigenschaften der Liganden selbst ursächlich.

Modell des α5β1-Integrinaktivierungs-abhängigen differentiellen Gallensäure signaling, Abb. H. Gohlke

Bislang war funktionelle Selektivität für sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beschrieben worden, die wesentliche Zielmoleküle für Arzneistoffe darstellen. Für Integrine, die Adhäsionsrezeptoren sind, Zellen mit anderen Zellen und der extrazellulären Matrix verbinden und im Fall von Leberzellen (Hepatozyten) sowohl durch Schwellungseinflüsse als auch die Bindung von Gallensalzen aktiviert werden können, wurde diese Eigenschaft jedoch noch nicht beschrieben.

Wissenschaftler der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie sowie des Instituts für Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und der Technischen Universität München haben nun zum ersten Mal Hinweise gefunden, dass die beiden Gallensalze Tauroursodesoxycholsäure (TUDC) und 24‑nor‑Ursodesoxycholsäure (norUDCA) am α5β1-Integrin in Hepatozyten eine funktionelle Selektivität ausüben können.

Hierzu wurde mit Molekulardynamiksimulationen auf atomarer Ebene gezeigt, dass vier Seitenketten-modifizierte Derivate von TUDC, einem Agonisten des α5β1-Integrins, das Konformationsgleichgewicht des Integrins in Richtung des aktiven Zustands unterschiedlich stark verschieben. Diese Vorhersagen wurden durch immunhistochemische Anfärbung der aktiven Form des β1-Integrins in Rattenleberschnitten bestätigt. Eine Untersuchung nachgeschalteter Signalwege zeigte, dass eine norUDCA-induzierte α5β1-Integrin-Aktivierung, im Gegensatz zu einer TUDC-induzierten, nur eine vorübergehende Aktivierung der extracellular-signal regulated Kinasen und der p38-mitogen-aktivierten Proteinkinasen bewirkte. Als Folge dessen erfolgt unter dem Einfluss von norUDCA auch nur eine vorübergehende Insertion des Gallensäuretransporters Bsep in die kanalikuläre Membran, die Hepatozyten von Gallengängen abtrennt. Die Aktivität dieses Transporters bestimmt im Menschen wesentlich die Gallebildung und den Gallefluss. Insgesamt können die Ergebnisse somit eine Begründung für die unterschiedliche therapeutische Verwendung von UDCA und norUDCA bei cholestatischen Leberkrankheiten liefern.

Publikation:

Bonus, M., Sommerfeld, A., Qvartskhava, N., Görg, B., Ludwig, B.S., Kessler, H., Gohlke, H., Häussinger, D. Evidence for functional selectivity in TUDC- and norUDCA-induced signal transduction via α5β1 integrin towards choleresis. Sci. Rep. 2020, 10, 5795.

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