Neuroendokrine GEP-Tumoren (GEP-NET)
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Klassifikation - Nomenklatur
"Peptid"OM ; "Peptid"OMA - Syndrom
......bezeichnet einen Tumor oder ein klinisches Kranheitsbild, das durch ein vom Tumor produziertes Hormon charakterisiert ist. Dieser Tumor besteht überwiegend aus funktionell aktiven Zellen neuroendokrinen Ursprungs.
- Früher wurden diese Tumoren als APUDOME bezeichnet, heute ersetzt durch NET (neuroendokrine Tumoren) oder GEP-NET ( = gastroenteropankeatische NET). - Das Akronym "APUD" steht dabei für "Amin-Precursor Uptake and Decarboxylation" und beschreibt die Fähigkeit dieser Tumoren, biogene Amine aufzunehmen und chemisch zu verändern bzw. zu synthetisieren. - Das auf Pearse (1967) zurückgehende APUD-Konzept der Tumorigenese diente der Erklärung der entstehungsgeschichtlichen (ontogenen) Gemeinsamkeiten der Tumoren. Aufgrund der unzähligen Ausnahmen wird es aber kaum mehr bemüht. Es verdeutlicht jedoch plausibel die Tatsache, daß neuroendokrine Tumoren grundsätzlich überall auftreten können, wo auch neuroendokrine Zellen auftreten.Von pluripotenten Zellen ausgehend, können diese Tumoren
1. die unterschiedlichsten Hormone bilden (als Basis eines klinischen Syndroms),
2. evtl. nicht wirksame oder weniger wirksame Hormon-Vorstufen (Pro-Hormone) bilden,
3. mehrere Hormone sezernieren bzw. die dominante Hormonsekretion im Verlauf wechseln.Grundsätzlich muß bei diesen Tumoren mit jeder erdenklichen Überraschung gerechnet werden.
WHO 2000/2004 - Klassifikation + TNM 2006 ENETS
Eine Klassifikation, die mehr die unterschiedlich ausgeprägten pathologisch-histologischen Merkmale der insgesamt variablen Tumorbiologie berücksichtigt, wurde vorgeschlagen:
Diese berücksichtigt die histologischen Besonderheiten der Carcinoide, aber auch die klinische Dignität der Pankreastumoren, insbesondere bei den sog. nicht-funktionellen Tumoren - die nicht als Apudome bezeichnet werden können.
Eine alternative bzw. ergänzende Einteilung berücksichtigt das Auftreten der GEP-NET entsprechend der unterschiedlichen anatomischen Lokalisation vom Magen bis zum Rectum.
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NET des Pankreas (PNET) |
NET des digestiven GI-Traktes (dNET) |
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| gut-differenzierte endokrine Tumore
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gut-differenzierte dNET
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| gut-differenzierte neuroendokrine Carcinome
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gut-differenzierte neuroendokrine Carcinome (dNEC / WDEC)
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| niedrig-differenzierte neuroendokrine Carcinome - poorly differentiated endocrine carcinoma (PDEC) |
niedrig-differenzierte dNET - poorly differentiated endocrine carcinoma PDEC) |
Die häufigsten GEP-NET
Entope Tumoren:
Die hormon-aktiven Tumoren treten in dem Organ auf, in dem die Hormonproduktion normalerweise auch stattfindet (z.B. Insulin in den B-Zellen der Bauchspeicheldrüse/Pankreas - Insulinom des Pankreas)
Ektope Tumoren:
Die hormon-aktiven Tumoren treten in einem Organ auf, in dem die Hormonproduktion normalerweise nicht stattfindet (z.B. Gastrin des Magens - Gastrinom der Bauch--speicheldrüse)
Dem INSULINOM liegt ein neuroendokriner Tumor des Pankreas zugrunde, der durch Sekretion von INSULIN zu HYPOGLYKÄMIEN führt.
Dies ist ein entoper Tumor, der in dem Organ (Pankreas) entsteht, wo insulin-produzierende B-Zellen vorkommen. Ektopes Auftreten (extrapankreatisches Insulinom) ist zwar beschrieben, aber so gut wie unbekannt.
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Beim INSULINOM liegt eine primäre Hyperinsulinämie vor, die nur gelegentlich 100 µU/ml übersteigt. Sie kann sich in der Hypersekretion von nur wenigen µU/ml (z.B. 5 - 10 µU/ml) äußern, was im Falle einer Hypoglykämie bereits zuviel ist. Die physiologische postprandiale Insulinsekretion übersteigt diese Größenordnung täglich mehrmals um ein Vielfaches. Die sekundäre Hyperinsulinämie (bei Insulinresistenz, z.B. infolge Adipositas, Diabetes mellitus) kann Größenordnungen von einigen Hundert µU/ml (150 - > 400 µU/ml) erreichen. |
Weitere entope Tumor-Entitäten:
GLUCAGONOM - SOMATOSTATINOM - PPOM (Pankreatisches Polypeptidom).
Ektopes Vorkommen in abnehmender Häufigkeit (>>): PPom > Somatostatinom > Glucagonom, ist beschrieben.
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Beim GLUCAGONOM beträgt die primäre Hyperglucagonämie fast immer einen Bereich > 1000 pg/ml, oft einige Tausend pg/ml. Die physiologische sekundäre Hyperglucagonämie bei schlecht eingestelltem Diabetes bis hin zur Ketoacidose sowie bei Hypoglykämien beträgt meist nur einige Hundert pg/ml. Extreme Glucagon-Konzentrationen wie beim Glucagonom werden bei schwersten intensiv-medizinischen Krankheitsbildern erreicht, z.B. Sepsis, Leberkoma, Urämie, Myocardinfarkt. |
GASTRINOM und VIPOM treten ektop als Pankreastumoren und entop im Magen-Darm-Trakt auf (Gastrinome im Duodenum) - das Vipom auch gänzlich extraintestinal.
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Beim GASTRINOM liegt eine primäre Hypergastrinämie von oft > 1000 pg/ml und deutlich darüber vor. Sekundäre Hypergastrinämien (z.B. atrophische Typ A Gastritis mit perniziöser Anämie) aber auch die Protonenpumpenhemmer-Therapie mit Omeprazol erreichen selten 1000 pg/ml. Das BOMBESINOM (primäre Hypersekretion von gastrin-releasing peptide / GRP = Bombesin) führt ebenfalls zur sekundären Hypergastrinämie, meist < 1000 pg/ml. |
Das klassische CARCINOID, meist des Ileums - bereits 1888 bzw.1907 unter diesem Namen aufgrund typ. pathohistologischer Befunde beschrieben - ist der am längsten bekannte GEP-NET, der auch extraintestinal z.B. in Lunge oder Thymus auftritt.LUNGE: ca. 20% aller NET als typisches oder atypisches BRONCHIAL-CARCINOID (je nach Proliferationsrate) sowie gross-zelliges und klein-zelliges neuroendokrines Carcinom der Lunge (LCLC und SCLC), meist wenig differenziert und hochmaligne
Nicht alle klassischen Carcinoide exprimieren / sezernieren Serotonin, sondern auch andere Neurotransmitter (-Hormone) / Neuropeptide (Histamin, Kallikrein, Bradykinin, Tachykinin, Substance P) oder überhaupt kein sekretorisches Produkt.
Die Bezeichnung "SEROTONINOM" hat sich nicht allgemein durchgesetzt.
Seltene "Carcinoide" des Pankreas, die histologisch den Inselzell-Tumoren ähnlich sind und dominant Serotonin exprimieren und sezernieren werden als SEROTONINOM bezeichnet.
Beim CARCINOID können Hyperserotoninämie und die Ausscheidung des Metaboliten 5-Hydroxyindol-essigsäure (5-HIES) im Urin deutlich schwanken, aber auch ganz fehlen. Die Serotonin-Konzentrationen schwanken im Plasma auch unter physiologischen Bedingungen erheblich. |
Das CALCITONINOM (CToma) ist als GEP-NET beschrieben (z. B. pankreatisches Calcitoninom), jedoch sehr selten. Calcitonin kann von Somatostatinomen und Vipomen ko-produziert werden.
Das klassische CALCITONINOM ist das medulläre Schilddrüsen-Carcinom
(C-Zellcarcinom, MTC) der thyreoidalen C-Zellen.
Diese eindeutig extraintestinalen nicht-GEP-Zellen zählen zum APUD-System.
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Bei anderen GEP-NET - VIPOM, SOMATOSTATINOM, PPOM, NtOM - bestehen z.T. ausgeprägte und oft extreme primäre Hypersekretionen der spezifischen Hormone / Peptide, die den ng/ml oder gar den µg/ml-Bereich erreichen. Zu Ursachen bzw. Gründen für sekundäre Hypervipämie, Hypersomatostatinämie, HyperPPämie, Hyperneurotensinämie liegen wenige oder gar keine Befunde vor. |
Selten bis extrem selten beschriebene neuroendokrine Tumoren (überwiegend des Pankreas):
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T U M O R
P e p t i d h o r m o n
T U M O R |
P e p t i d h o r m o n |
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Neurotensinom
- Ntom - Neurotensin
GIPom |
GIP (gastric inhibitory peptide..... glucose-dependent insulinotropic polypeptide) |
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Serotoninom
pankreatisches Carcinoid Serotonin |
ACTHom
Corticotropinom |
ACTH |
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Bombesinom
- GRPom - Bombesin = GRP
(gastrin releasing peptide) CRFom |
CRF (corticotropin releasing factor) |
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Cholecystokininom
- CCKom - Cholecystokinin (CCK) |
GRFom |
GRF / GHRH (growth hormone releasing factor) |
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Parathyrinom
- PTHom - Parathormon (PTH) |
Amylinom - IAPPom - |
Amylin = IAPP (islet amyloid polypeptide) |
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Calcitoninom
- Ctom - Calcitonin (CT) |
Enteroglucagonom - Glicentinom - |
Glicentin(1-69) "Enteroglucagon" |
Bombesin und VIP sind ubiquitäre peptiderge Transmitter im GEP-Trakt mit extraintestinalem Vorkommen.
ACTH und GRF sind typische Peptide von Hypophyse bzw.-Hypothalamus. Sie verursachen endokrinologische Erkrankungen aufgrund extracerebraler Ursache (ektopes Cushing-Syndrom, ektope Akromegalie). Die hier genannten, von neuroendokrinen Zellen gebildeten Peptide sind häufig Basis sog. paraneoplastischer endokriner Syndrome, die bei onkologischen Erkrankungen eine klinische Rolle spielen können.
Am bekanntesten ist die ektope ACTH-Produktion der Lunge beim kleinzelligen Bronchialcarcinom (small cell lung cancer / SCLC) mit Ausprägung eines typ. Cushing-Syndroms.Ektope Calcitonin - und Parathormon - Sekretion (PTH) begründen Störungen des Calciumhaushalts im Rahmen paraneoplastischer Symptome (Hypocalcämie -, Hypercalcämie -Syndrom).
Ein PTH - produzierender Tumor wäre als Parathyrinom (PTHom) zu klassifizieren.
Hier zeigen sich die Grenzen des APUD-Konzeptes, wenn klassische Apudome streng genommen nicht mehr vorliegen.Bislang noch nicht beschriebene putative neuroendokrine Tumoren des GI-Traktes
Bislang nicht eindeutig im Rahmen von eigenständigen endokrin-aktiven NET sind die Hypersekretion von Motilin ("Motilinom") und Sekretin ("Sekretinom") beschrieben, sowie die Hypersekretion eines Posttranslationsproduktes des Proglucagon : Glucagon-like-peptide-1 / GLP-1, ein verbreitetes enterales Peptidhormon ("GLP-1om").
Kürzlich entdeckte Peptide des GI-Traktes sind das Ghrelin ("Ghrelinom") aus L-Zellen des Magens und sein Antagonist PYY ("PYYom") aus endokrinen Zellen des Dünndarms.
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T U M O R |
P e p t i d h o r m o n |
T U M O R |
P e p t i d h o r m o n |
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"Motilinom" |
Motilin |
"Ghrelinom" |
Ghrelin |
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"Sekretinom" |
Sekretin |
"PYYom" |
Peptid YY (PP-Familie) |
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