Die Funktion jeder Zelle und jedes Organismus hängt entscheidend von den dynamischen Interaktionen zwischen biologischen Makromolekülen und ihrer korrekten drei-dimensionalen Struktur ab. Fehlerhafte Interaktionen und fehlgefaltete Strukturen führen letztlich zu Krankheit und Alterung. Unser Ziel ist es, diese Interaktionen zu verstehen und die dreidimensionalen Strukturen der an entscheidenden zellulären Prozessen beteiligten Protein-Komplexe möglichst in atomarer Auflösung zu bestimmen. Darüber hinaus entwickeln wir neuartige Verfahren zur Früherkennung und zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen mit einem starkem Fokus auf der Alzheimerschen Demenz.

Das übergeordnete Thema unserer Forschungsarbeiten ist die Untersuchung der strukturellen Basis der Affinität und Spezifität von Protein-Ligand Interaktionen. Was bestimmt die Stärke und was die Spezifität einer Interaktion? Wie muss ein Ligand aussehen, um sein Zielmolekül spezifisch erkennen zu können? Wie muss ein artifizieller Ligand aussehen, um erfolgreich mit den physiologischen Liganden konkurrieren zu können? In vielen Systemen, in denen wir Protein-Ligand-Interaktionen untersuchen, ist der Ligand entweder ein anderes Protein oder ein Peptid. Ein wichtiger Punkt in unseren Untersuchungen ist natürlich auch die Bestimmung der hochaufgelösten dreidimensionalen Struktur der untersuchten Proteine und ihrer Komplexe mit Liganden. Das letztendliche Ziel ist, dass wir alle Determinanten für Affinität und Spezifität einer Protein-Ligand-Interaktion verstehen wollen, sowohl qualitativ als auch quantitativ. Ein weiteres Ziel ist, diese Interaktionen bezogen auf ihre Partnerspezifität manipulieren zu können.

Wir untersuchen die Determinanten der Protein-Protein-Wechselwirkung an mehreren Beispielen, die von großer biomedizinischer Relevanz sind. Viele virale Proteine greifen in die Signaltransduktion von infizierten Wirtszellen ein, um einer Entdeckung durch das Immunsystem zu entgehen und das Überleben ihrer Wirtszelle zu sichern. Einige virale Proteine beeinträchtigen die zellulären antiviralen Abwehrmechanismen, um ihre Persistenz zu sichern. In vielen Fällen binden diese regulatorischen Virus-Proteine mit sehr hoher Affinität an ihre zellulären Zielproteine. Wir interessieren uns besonders für die Interaktion zwischen zellulären Proteinen und viralen Regulatorproteinen aus dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) und dem SARS-assoziierten Coronavirus (SARS-CoV).

Protein-Protein-Wechselwirkungen spielen ebenfalls eine überragende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen, die mit einer Aggregation von körpereigenen Proteinen einhergehen. Im Falle der Alzheimerschen Demenz (AD) beobachtet man Aggregate und Fibrillen aus dem Amyloid-beta-Peptid (Aß), im Falle der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) Aggregate, die aus dem Prionprotein bestehen. Ein quantitatives und strukturelles Verständnis solcher Protein-Protein-Wechselwirkungen und ihre gezielte Manipulation stehen im Zentrum unserer Anstrengungen.