AWMF online

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

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Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG)

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Diagnostik und Therapie der viszeralen Leishmaniasis (Kala-Azar)

Zielgruppe und Zweck der Leitlinie

Es ist Anliegen der DTG, mit dieser Leitlinie den (Fach-) Arzt bei seinen diagnostischen und therapeutischen Entscheidungen zu unterstützen. Sie ist gedacht für Ärzte ohne die Zusatzbezeichnung "Tropenmedizin", die differenzialdiagnostisch oder therapeutisch mit Patienten mit einer Kala-Azar konfrontiert sind.
Es ist die dezidierte Meinung der DTG, dass seltene Krankheiten tropischer und subtropischer Länder in tropenmedizinischen Einrichtungen versorgt werden sollten. Einerseits ist dort die notwendige Expertise vorhanden, andererseits kann eine optimale Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn kontinuierlich Erfahrungen mit einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit tropenmedizinischen Erkrankungen gemacht werden. Es sollte daher bei Patienten mit viszeraler Leishmaniasis nicht gezögert werden, Kontakt mit einem Tropenmediziner oder mit einer tropen-medizinischen Einrichtung aufzunehmen um zu klären, ob der Patienten dorthin verlegt werden sollte (www.dtg.org, externer Link).

Die Fragen der Diagnostik werden im Wesentlichen bezüglich ihrer Therapierelevanz berücksichtigt. Die Maßnahmen zu Herbeiführung des Konsens sind am Ende aufgeführt.

Steckbrief der Erkrankung

Verschiedene Protozoen-Spezies des Genus Leishmania verursachen eine Reihe von Krankheitsbildern, die nach den Hauptmanifestationsorganen klassifiziert werden in
• viszerale Leishmaniasis (VL) oder Kala-Azar
• kutane Leishmaniasis (CL) und
• mukokutane Leishmaniasis (MCL)
Gegenstand der vorliegenden Leitlinie ist die viszerale Leishmaniasis (VL).

Erreger: Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, auch viszerotrope Formen bei L. amazonensis, L. mexicana und L. tropica

Übertragung: Die Leishmanien werden durch Phlebotomen (Schmetterlingsmücken) von Tieren, wie Hunden und kleinen Nagetieren, die als Reservoir dienen, auf den Menschen übertragen (Zoonose), seltener von Mensch zu Mensch. In Einzelfällen kann die Infektion auch von asymptomatischen Trägern vertikal, also prä- oder perinatal von der Mutter auf ihr Kind, oder horizontal von Blut- und Organspendern übertragen werden. Auch bei Arbeiten mit Parasitenkulturen kann es durch versehentliche Inokulationen von Parasitenstadien zur Infektion mit Leishmanien kommen.

Inkubationszeit:

• Wochen bis Monate (Streubreite 10 Tage bis 2 Jahre)
• Reaktivierungen latenter Infektionen bei Immunsupression jederzeit lebenslang möglich

Epidemiologie: Die Verbreitungsgebiete (entscheidender anamnestisch eruierbarer Risikofaktor für die Diagnose einer VL) sind der Indische Subkontinent, Pakistan, Nepal, Zentral- und SW-Asien, China, N- und Subsahara-Afrika, der Nahe und Mittlere Osten, die Mittelmeer-Anrainerstaaten und Lateinamerika. Dabei stammen 90% aller global gemeldeten VL-Fälle aus Bangladesh, Indien, Nepal, Sudan und Brasilien. Derzeit weltweit ca. 500.000 neue Fälle pro Jahr (Inzidenz).

Klinische Epidemiologie: Subklinische Verläufe und Spontanheilungen sind bei Leishmania infantum-Infektionen (Mittelmeerraum!) und bei Leishmania chagasi-Infektionen (Südamerika) häufiger als klinisch manifeste Erkrankungen. Leishmania donovani-Infektionen verlaufen dagegen meist klinisch manifest. Jedoch weisen alle klinisch als VL verlaufende Erkrankungen unbehandelt eine hohe Letalität auf.
Bei Präsentation stehen unspezifische Allgemeinsymptome im Vordergrund wie täglich auftretendes, häufig zweigipfliges, Fieber, Leistungseinschränkung, ungewollter Gewichtsverlust sowie abdominelle Beschwerden durch Milzvergrößerung, Husten, Diarrhoe. Typisch, wenngleich nicht spezifisch ist die Trias (Hepato-) Splenomegalie, Panzytopenie und Hypergammaglobulinämie. Je nach Ausmaß der Knochenmarksuppression können Blutungen sowie bakterielle bis septische Erkrankungen im Vordergrund stehen.

Risikogruppen: Reisende nach Aufenthalten in Endemiegebieten, ausländische Mitbürger, Migranten, Asylsuchende, Flüchtlinge aus Endemiegebieten; HIV-infizierte Personen (opportunistische Infektion)

Diagnostik

Wann sollte eine Diagnostik auf eine viszerale Leishmaniasis veranlasst werden?

Bei jedem Patienten, der
• aus einem Endemiegebiet stammt oder sich dort aufgehalten hat
• und in den letzten Wochen bis Monaten (im Extremfall Intervall jedoch 10 Tage bis mehrere Jahre) von dort eingereist oder zurückgekehrt ist

und

• Fieber aufweist
• oder eine Hepatosplenomegalie aufweist
• oder eine Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie (bzw. Panzytopenie) aufweist

oder

• der eine bekannte HIV-Infektion hat
• und ein unklares Krankheitsbild aufweist

Immer zu beachten:
"Verpasste" Diagnosen finden sich im Klientel "onkologischer" Patienten und bei Patienten mit "unklarem" Fieber.

Wer kann die Diagnostik durchführen?

• Diagnostik, die auf indirekter "Evidenz" beruht (immunologische Diagnose):
  jeder Arzt, der Zugang zu einem ausgewiesenen Labor für die Serodiagnostik der VL hat
• Diagnostik, die auf direkter "Evidenz" beruht (direkter Parasitennachweis):
  jeder Arzt, der das erforderliche Material entnehmen kann (Milz- oder Lebergewebe, Knochenmark) und Zugang zu einem ausgewiesenen Labor für die Kultivierung, den mikroskopischen Nachweis des Parasiten oder den molekularbiologischen Nachweis spezifischer DNA hat.

Notwendige Basisdiagnostik

Aspiration von Knochenmark (Prothrombinzeit- und Thrombozyten-Bestimmung vor Punktion!), Verarbeitung der Probe in einem darin ausgewiesenen Labor:
• Färbung der Ausstriche mit Giemsa, Wright oder Leishman-Farbstoff, mikroskopischer Nachweis der Erreger
• wenn Mikroskopie negativ (oder gleich im ersten Schritt): Nachweis Leishmanien-spezifischer Nukleinsäure mittels PCR

Bei HIV-positiven Patienten kann zuvor versucht werden, die Leishmanien fluoreszenz-mikroskopisch in der Buffy Coat-Schicht aus peripheren Blut nachzuweisen (Sensitivität etwa 70%, oder mittels PCR aus EDTA-Blut (Sensitivität nicht genau bekannt).

Serologische Untersuchungsmethoden können ergänzend eingesetzt werden, haben aber Limitationen, insbesondere der Spezifität:

• falsch-positive Resultate werden gefunden bei kutaner und mukokutaner Leishmaniasis, südamerikanischer Trypanosomiasis (Chagas Krankheit) und afrikanischer Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) sowie gelegentlich bei Schistosomiasis, Malaria, Tuberkulose und Lepra (ggf. Differenzierung durch Immunoblot)
• asymptomatisch Infizierte weisen ebenfalls positive Reaktionen auf
• Patienten mit zurückliegenden asymptomatischen Infektionen und nach therapierten Erkrankungen können über lange Zeit positive serologische Resultate aufweisen
aber auch der Sensitivität:
• falsch-negative Resultate sind gehäuft bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Koinfektion (in bis zu 50%)

In Einzelfällen kann bei typischer klinischer Symptomatik ein positiver Befund in der Serologie vorliegen, der Erregernachweis (sowohl Mikroskopie als auch PCP) aber negativ sein - in diesen Fällen sollte mit einer tropenmedizinischen Einrichtung Kontakt aufgenommen werden.

Notwendige weitere Diagnostik bei Nachweis einer viszeralen Leishmaniasis

Wenn eine viszerale Leishmaniasis diagnostiziert wird, sollten das Ausmaß des Organbefalls festgestellt und eventuelle Sekundärinfektionen erkannt werden:
• grosses Blutbild (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie)
• plasmatische Gerinnung (Prothrombinzeit erniedrigt)
• Transaminasen, Bilirubin
• Serumkreatinin oder Cystatin C, Elektrolyte (für spätere Kontrollen unter Therapie)
• Eiweisselektrophorese (Albumin erniedrigt; Globuline erhöht)
• Ultraschall des Abdomens (Hepatomegalie; Milz evtl. drastisch vergrössert)
• Rö-Thorax (Ausschluss zusätzlicher Tuberkulose)
• HIV-Test (mit Einverständnis des Patienten)

Andere in Einzelfällen nützliche Diagnostik

PCR aus dem Blut ebenfalls möglich, Methode aber bisher insgesamt unzureichend evaluiert. Ein Erregernachweis (mikroskopisch, PCR) ist auch möglich aus Biopsien bzw. Punktaten von Lymphknoten, Leber oder Milz. Leishmanien können mit geeigneten Kultivierungsmethoden aus Knochenmark und anderen Organbiopsaten angezüchtet werden (gelingt nur in einem Teil der Fälle).

Überflüssige Diagnostik

-

Therapie

Einordnung in Therapiegruppe

Grundsätzlich wird die Therapie medikamentös durchgeführt.

Notwendige Therapie

Mittel erster Wahl: Liposomales Amphotericin B (AmBisome^®)

Substanz: Gehört zu der Gruppe der Lipid-assoziierten Amphotericine. Diese werden von Makrophagen aufgenommen und bringen damit Amphotericin B direkt an den Ort der Infektion. Es werden sehr hohe Spiegel in Leber und Milz erzielt. Die Toxizität ist im Vergleich zu Amphotericin B geringer.
Dosierung: Die Gesamtdosis beträgt 20-30 mg/kg, verteilt auf mindestens 5 Einzeldosen von jeweils 3-4 mg/kg über einen Zeitraum von 10-21Tagen (z.B. 3-4 mg/kg täglich am Tag 0,1,2,3,4 und 10).
Route: i.v. (Infusion über mehrere Stunden)
Kontraindikationen: bekannte Überempfindlichkeit
Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sind potentielle Risiken gegenüber dem erzielbaren Nutzen abzuwägen. Bei Verabreichung in der Stillzeit sollte abgestillt werden.
Nebenwirkungen: Deutlich weniger/schwächer als bei Amphotericin B.
Überempfindlichkeitsreaktionen, Nierenfunktionsstörungen selten und nach bisherigen Erfahrungen keine Notwendigkeit das Medikament abzusetzen, selten reversibler Anstieg von Leberenzymen, in Einzelfällen Blutbildveränderungen, Kopf-, Glieder- und Muskelschmerzen, insbes. Rückenschmerzen unter Infusion des Medikamentes, Thrombophlebitis
Therapiekosten: Medikament kann als Sonderentgeld abgerechnet werden.

Mittel zweiter Wahl: Miltefosine

Substanz: Miltefosine (Impavido^® ist ein Alkylphosphocholin, das ursprünglich zur Tumortherapie entwickelt wurde. Der biochemische Wirkungsmechnismus ist unklar. Dosierung: tägliche Dosis von 1,5 bis 2,5 mg/kg KG oral. Behandlungsdauer 28 Tage. Die Kapseln sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Miltefosine gibt es in den Wirkstärken 10 mg und 50 mg. Beide Stärken gibt es in einer Packungsgröße von 56 Kapseln. Die Packungseinheit 28 Kapseln gibt es nur für die 50 mg.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, bereits bestehende schwere Schädigung der Leber- oder der Nierenfunktion, Sjögren-Larsson-Syndrom (seltener Fettstoffwechsel-Defekt)
Schwangerschaft, Stillzeit: kontraindiziert, Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Miltefosin in die Muttermilch übergeht. Impavido^® soll von stillenden Müttern nicht angewendet werden.
Nebenwirkungen: am häufigsten sind vorübergehende gastrointestinale Störungen, Erbrechen, Durchfall und Erhöhung der Leberenzyme und des Serumkreatinins.

Mittel dritter Wahl: Fünfwertige Antimone

Substanzen:
Antimonverbindungen:

• Natrium Stibogluconat (Pentostam^®) enthält 100 mg SbV/ml
• Meglumin Antimoniat (Glucantime^®) enthält 85 mg SbV/ml
Dosierung: tägliche Einzeldosis von 20 mg SbV/kg. Behandlungsdauer 28 Tage
Route: i.v. oder i.m. (i.v. weniger schmerzhaft als i.m.)
Kontraindikationen: schwere Nieren-, Herz oder Lebererkrankungen
Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sind potentielle Risiken gegenüber dem erzielbaren Nutzen abzuwägen. Bei Verabreichung in der Stillzeit sollte abgestillt werden.
Resistenzen: primäre Resistenzen ca. 1 % der Patienten in afrikanischen Endemiegebieten und ca. 10-30 % in Indien
Nebenwirkungen: Die Toxizität ist mit der kumulativen SbV-Dosis assoziiert. Myalgien, Arthralgien, Übelkeit, abdominelle Symptomatik (möglicherweise hinweisend auf eine Pankreatitis), Kopfschmerzen, reversible periphere Neuropathie, Lebertransaminasenerhöhung (GOT), chemische Pankreatitis (Amylase, Lipase im Serum erhöht), Abnahme (selten) von Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, elektrokardiographische Veränderungen (konkave ST-Segmente, Verlängerung der QTc-Zeit), Herzrhythmusstörungen. Die Patienten sollen während der Therapie keinen Alkohol trinken.

Überwachung unter laufender Therapie

Liposomales Amphotericin B (AmBisome^®)
Nierenfunktion und Elektrolyte zweimal pro Woche
Therapie abbrechen bei:
• Hypokaliämie < 3,2 mmol/l
• Anstieg des Kreatinins oder des Cystatins C > 50% des Ausgangswertes

Mittel zweiter Wahl: Miltefosine
Leber- und Nierenfunktion wöchentlich
Therapie abbrechen bei:

• Anstieg des Kreatinins oder des Cystatins C > 50% des Ausgangswertes
• Anstieg der Transaminasen auf > 3fache des oberen Normwertes

Fünfwertige Antimone
Blutbild, Lebertransaminasen, Amylase, Lipase einmal pro Woche und EKG zweimal pro Woche.
Therapie abbrechen bei:

• ST-Senkungen
• QT-Verlängerungen > 500 msec
• Arrhythmien
• Anstieg der Transaminasen auf > 3fache des oberen Normwertes
• Anstieg von Amylase oder Lipase auf > 2fache des oberen Normalwertes

Überwachung der Therapie und des Therapieerfolgs


• Spricht die Therapie an, ist der Patient innerhalb einer Woche entfiebert und weitere pathologische klinische und Laborparameter bessern sich innerhalb von 2 Wochen.
• Die Patienten müssen informiert werden, sich bei erneutem Fieber, Lymphknotenschwellungen oder unklarer anderer Symptomatik wieder vorzustellen.
• Regelmäßige Nachkontrollen sollten nach 3, 6 und 12 Monate durchgeführt werden. Dabei kann eine leichte Splenomegalie noch über mehrere Monate vorhanden sein. Nach 6-12 Monaten sollten die Leishmanien IFAT-Titer abfallen. Die meisten Rückfälle werden innerhalb von 6 Monaten beobachtet (< 5% bei Immunkompetenten, > 80% bei HIV-Patienten). Körpergewicht, Milzgrösse, Blutbild, Serum-Albumin und BSG sind sensitive Parameter für Rückfälle.
• Bei erfolgreicher Therapie sind keine amastigoten Zellen im Knochenmark mehr nachweisbar. Bei vorzeitig abgebrochenem Therapieschema (z.B. aufgrund von Toxizität) oder bei nicht vollständiger Rückbildung der Klinik bzw. bei Verdacht eines Rückfalles ist eine Überprüfung des Therapieerfolges durch Knochenmarksaspiration erforderlich.

Andere in Einzelfällen nützliche Therapie

Diese Medikamente werden nur erwähnt, da sie unter hiesigen therapeutischen und ökonomischen Bedingungen zur Therapie der VL zwar nicht zum Einsatz kommen; aber in anderen Ländern noch eingesetzt werden und auch eine Bedeutung in der Rezidivprophylaxe bei HIV-Patienten haben:
• Amphotericin B: toxischer als liposomales Amphotericin B
• Aminosidinsulfat (Paromomycin): evtl. synergistischer Effekt mit Antimon-Präparaten
• Pentamidin: keine verlässliche kurative Wirksamkeit bei VL; in hoher und langer Dosierung toxischer als Antimon-Präparat
• Ketoconazol/Itraconazol: keine verlässliche kurative Wirksamkeit bei VL
• Allopurinol: keine verlässliche kurative Wirksamkeit bei VL; evtl. synergistischer Effekt mit Antimon-Präparaten
• Interferon-g: zusätzlich zu Antimon-Präparaten: verbessert möglicherweise die Heilungsrate nach Rückfall

Überflüssige Therapie

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Wann stationär, wann ambulant

Die medikamentöse Behandlung sollte grundsätzlich stationär erfolgen, wenn intravenös behandelt wird, eine orale Therapie mit Miltefosine kann möglicherweise auch ambulant erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Besonderheiten bei Kindern
Therapie mit liposomalem Amphotericin B in geringerer Dosierung als bei Erwachsenen:
• bei Herkunft aus der Alten Welt: 3 mg/kg KG pro Tag von Tag 1 bis Tag 4 und am Tag 10
• bei Herkunft aus der Neuen Welt: 3-4 mg/kg pro Tag von Tag 1 bis Tag 10
Therapie mit Miltefosine ab 3 Jahre zugelassen: Dosisanpassung anhand des Körpergewichtes, 2,5 mg pro kg KG auf volle 10 mg auf- oder abgerundet sollten nicht überschritten werden.

Besonderheiten bei Schwangeren
kein Miltefosine

Besonderheiten bei Organtransplantierten
Immunsuppression nach Organtransplantation kann das Risiko erhöhen, an einer Leishmaniasis zu erkranken. Die Therapie sollte mit liposomalem Amphotericin B durchgeführt werden.

HIV-Patienten
Liposomales Amphotericin B hat initial hohe Heilungsrate (100%) im Vergleich zu Antimonpräparaten (50%). Dennoch Rezidive auch bei Amphotericin B - Behandelten. Erhaltungstherapie zur Verhinderung von Rezidiven: 3 mg/kg liposomales Amphotericin B alle 3 Wochen
Bei immungeschwächten Patienten soll Miltefosine nur nach Versagen einer Behandlung mit liposomalem Amphotericin B angewendet werden, da nur begrenzte Erfahrungen bei solchen Patienten vorliegen.

Zu beachten ist, dass bei einem Relapse auch kutane Manifestationen auftreten können.

Literatur:

Verfahren der Konsensbildung

Gegenwärtiger Stand des Konsens

Eine jetzt vorliegende zweite Fassung der Leitlinie wurde 2005 vom Ausschuss "Leitlinienentwicklung" der DTG erarbeitet. Diese wurde dem Vorstand der DTG vorgelegt.
Mitglieder des Arbeitsausschusses:
- Leitlinien: G. Burchard (Hamburg), R. Bialek (Kiel), K. Fleischer (Würzburg), M. Grobusch (Johannesburg), T. Jelinek (Berlin), T. Junghanss (Heidelberg), P. Kern (Ulm), T. Löscher (München), E. Reisinger (Rostock), H. Scherbaum (Tübingen), A. Stich (Würzburg), H. Sudeck (Hamburg)
Externe Berater waren G. Boecken (Kiel), M. Faulde (Koblenz) und G. Harms-Zwingenberger (Berlin) aus der gemeinsamen DTG-PEG-Arbeitsgemeinschaft "Leishmaniasis".

"Evidenz"grad der Leitlinie

Es wird darauf hingewiesen, dass eine systematische "Evidenz"recherche in der Tropenmedizin problematisch ist. Zu vielen Fragestellungen gibt keine oder nur wenige gute, kontrollierten Studien (Beispiel: Therapie der Kala-Azar mit Interferon). Viele Studien sind in Entwicklungsländern durchgeführt und nicht auf Deutschland übertragbar (z.B.: Blutaustausch-Transfusion bei Malaria). Viele parasitäre Erkrankungen werden relativ selten in Industrienationen importiert, sodass hier keine ausreichenden Fallzahlen zustande kommen. Deshalb ist es schwierig, Methoden zur Interpretation und Bewertung der "Evidenz"stärke anzugeben. Auch die Publikationen der Cochrane Collaboration sind kaum hilfreich, da nur ein kleiner Teil der Tropenmedizin abgedeckt wird und da die Fragestellungen auf Entwicklungsländer zugeschnitten sind. Es ist somit nicht verwunderlich, dass es international kaum Leitlinien gibt.

Konsensfindung

Die Leitlinie gibt die Meinung von Experten innerhalb der DTG wieder. Metaanalysen von der Cochrane Collaboration liegen z. Z. nicht vor. Die Expertenmeinung stützt sich daher auf persönliche Erfahrung, Kenntnis der Literatur, Übersichtsarbeiten und Empfehlungen anderer Institutionen. Die Literatur wurde anhand der üblichen Datenbanken (Medline) gesichtet. Eine formale Konsensfindung wurde nicht durchgeführt, die Mitglieder des Ausschusses repräsentieren alle relevanten tropenmedizinischen Einrichtungen in Deutschland.

Grundlage der Empfehlungen

Es wurden die üblichen Datenbanken (PubMed, Cochrane) durchgesucht. Zu den in Indien durchgeführten clinical trials ist aktuell eine Übersicht erschienen (Olliaro et al. 2005).
Die Studien wurden klassifiziert in "vergleichende Studien" (comp), "Dosisfindungsstudien" (df) und "nicht-vergleichende Studien" (n-comp). Die Angaben über Zuordnung zu den Therapiearmen, Verblindung, Randomisation etc. sind oft unzureichend, die Kriterien für Heilung (klinisch oder parasitologisch) sind unterschiedlich, die Registrierung von Nebenwirkungen ist unsicher.

Therapie mit Antimonverbindungen

Die fünfwertigen Antimonverbindungen haben sich in den 70iger und 80iger Jahren als Standardtherapie der Kala-Azar etabliert. 1982 hat die WHO empfohlen, die tägliche Dosis von 10 mg/kg auf 20 mg/kg zu erhöhen (mit 850 mg als Tageshöchstdosis). Das CDC hat dann später eine Dosis von 20 mg/kg ohne Angabe einer Tageshöchstdosis empfohlen (Herwaldt and Berman 1992). Diese frühen klinischen Studien waren meist unkontrollierte Dosisfindungsstörungen und sind schlecht vergleichbar, da unterschiedliche Definitionen für Heilung verwendet wurden. Die meisten Studien wurden mit Glucantime oder Pentostam durchgeführt, Generika wurden in einigen Studien in Afrika getestet (Veeken et al. 2000, Ritmeijer et al. 2001, Moore et al. 2001).

Autor	Studienart	Land	Population	Tagesdosis	Dauer	Cure rate	Definition Heilung
Anabwani et al. 1983)	df	Kenia	Kinder Kinder Erwachsene Erwachsene	20 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg	4w 4w 4w 4w	21/21 12/20 4/5 6/8	keine Amastigoten In 2 Milzasp.
Chulayet et al. 1983	df	Kenia	Erwachsene	10 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg	31 Tage 15 Tage 10 Tage	10/10 7/10 10/10	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Thakur et al.1984	df	Indien		20 mg/kg 20 mg/kg	20 Tage > 20 Tage	54/63 62/63	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach6 Mon
Thakur et al. 1988	df	Indien	Median Alter: 16-18 Jahre	20 mg/kg 20 mg/kg 15 mg/kg 15 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg	40 Tage 20 Tage 40 Tage 20 Tage 40 Tage 20 Tage	62/64 51/63 54/63 42/62 45/61 33/58	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach6 Mon
Zijlstra et al. 1991)	n-comp	Sudan	alle Alters- gruppen	10 mg/kg	30 Tage	525/623 (12% gestorben, 4% Relapse)	klinisch
Karki et al. (1998)	df	Nepal	Erwachsene	20 mg/kg 20 mg/kg	20 Tage 30 Tage	21/27 25/27	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach6 Mon
Thakur et al.1998	n-comp	Indien	6-60 Jahre	20 mg/kg	30 Tage	46/80	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach - Mon
Sundar et al. 2000	n-comp	Indien	1-70 Jahre	20 mg/kg	30 Tage	73/209	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach - Mon

Hinsichtlich der Nebenwirkungen kann man auch auf die Studien mit Antimonpräparaten bei kutaner Leishmanisis zurückgreifen, diese werden hier nicht aufgeführt.
Zum einen wegen der Nebenwirkungen, zum anderen wegen der immer häufiger auftretenden Resistenzen (Lira et al. 1999; Sundar et al. 2000) wurden dann andere Verbindungen untersucht. Die Studien zu Paromomycin (Jha et al. 1998; Thakur et al. 2000a; Thakur et al. 2000b), Pentamidine (Jha 1983; Thakur 1984; Jha et al. 1991; Thakur et al. 1991; Mishra et al. 1992; Das et al. 2001) und Allopurinol werden hier nicht im Einzelnen erwähnt, da die Wirksamkeit insgesamt unzureichend war. Pentamidine weist außerdem schwere Nebenwirkungen auf. Sitamaquine ist ein Primaquin-Analog, das zunächst in Kenia getestet wurde, dann auch in Brasilien - eine abschließende Bewertung ist nicht möglich, das Präparat ist nicht zugelassen, die Studien werden hier deshalb nicht aufgeführt.

Amphotericin B

In den 90iger Jahren wurde festgestellt, dass Amphotericin B auch gegen Leishmanien wirksam ist (Mishra et al. 1992). In einigen Studien wurde eine gute Wirksamkeit von Amphotericin B Desoxycholat beschrieben, in einigen Studien im Vergleich zu Antimon (Thakur et al. 1993; Mishra et al. 1994; Thakur et. al. 1999; Sundar et al. 2000; Thakur und Narayan 2004). Eine Dosisabhängigkeit wurde insbesondere in einer Studie mit 10 mg/kg, 15 mg/kg und 20 mg/kg über 20 Tage festgestellt (Thakur et al. 1996). Amphotericin B Desoxycholat sollte dabei als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht werden (Eriksson et al. 2001).

Im weiteren Verlauf wurden mehrere Studien mit Lipid-assoziiertem Amphotericin B durchgeführt. Es stehen drei derartige Verbindungen zur Verfügung (Barratt et al. 2005):

• liposomales Amphotericin B (AmBisome^®)
• Amphotericin B kolloidale Dispersion (Amphocil^®, Amphotec^®, in Deutschland nicht zugelassen)
• Amphotericin B Lipid Komplex (Abelcet^®)

Konventionelles Amphotericin B enthält den Hilfsstoff Natriumdesoxycholat, der als Tensid wirkt. Im AmBisome liegt der Wirkstoff in unilamellaren Liposomen verpackt vor. Abelcet enthält Amphotericin B in einem Komplex mit zwei Phopholipiden, die sich in einer bandartigen Struktur mit dem Wirkstoff verbinden. Die Lipidkomplex-Formulierungen werden rasch vom retikuloendothelialen System aufgenommen, was zu relativ geringen Konzentrationen im Plasma und im Nierengewebe führt, die nephrotoxischen Effekte sind damit deutlich geringer. In einer vergleichenden Doppelblindstudie zwischen AmBisome und Abelcet zeigte Abelcet häufiger nephrotoxische Reaktionen (nur als Kongressbericht publiziert, zitiert nach: Zeitschrift für Chemotherapie, 6/2005, Seite 43).

Autor	Studienart	Land	Population	Tagesdosis	Dauer	Cure rate	Definition Heilung
Davidson et al. 1994	df	Mittelmeer	Erwachsene und Kinder	1-1,38 mg/kg * 3 mg/kg *	21 Tage 10 Tage	10/10 10/10	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 24 Mon
Dietze et al. 1993	n-comp	Brasilien	keine Angabe	2 mg/kg ** 2 mg/kg **	10 Tage 7 Tage	10/10 10/10	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Dietze et al. 1995	n-comp	Brasilien	keine Angabe	2 mg/kg **	Tg 1-5	9/10	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Seaman et al. 1995	n-comp	Sudan	keine Angabe	3-5 mg/kg* 3-5 mg/kg	Tg 0, 3, 10 Tg 0,3,6,8,10	8/16 14/16	Parasitol. und klinisch
Davidson et al.1996	df	Italien	keine Angabe	3 mg/kg * 3 mg/kg * 4 mg/kg *	Tg 1-4,10 Tg 1-5, 10 Tg 1-5,10	29/32 41/42 13/13	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Thakur et al. 1996	df	Indien	Erwachsene	2 mg/kg * 2 mg/kg * 2 mg/kg *	Tg 1-6.10 Tg 1-4,10 Tg 1,5,10	10/10 10/10 10/10	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Sundar and Murray, 1996	n-comp	Indien	5-65 Jahre, vorher > 28 Tg Antimon	3 mg/kg ***	Tg 1,3,5,7,9 Tg 1-5	21/21 4/4	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al. 1997	df	Indien	Erwachsene, vorher > 28 Tage Antimon	1 mg/kg * 2 mg/kg * 3 mg/kg *	Tg 1-5 Tg 1-5 Tg 1-5	16/19 18/20 21/21	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Di Martino et al 1997	df	Italien	Kinder	1 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg	21 Tage 10 Tage Tg 1-5 + 10 Tg 1-3, 5, 10	11/11 13/13 65/66 13/16	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 12 Mon
Sundar et al. 1998	df	Indien	Antimon-Versager	5 mg/kg *** 5 mg/kg 5 mg/kg	1 Tag Tg 1+5 Tg 1+2	19/27 19/24 21/26	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al. 1999	df	Indien	Antimon-Versager	1,5 mg/kg*** 2 mg/kg	5 Tage 5 Tage	22/28 27/30	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Bodhe et al. 1999	df	Indien	keine Alters- Angabe	1 mg/kg**** 2 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg 2 mg/kg	21 Tage 10 Tage 7 Tage 5 Tage 7 Tage	14/16 5/5 4/5 10/11 4/6	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al. 2001	df	Indien	alle Alters- gruppen	5 mg/kg * 1 mg/kg *	1 Tag 5 Tage	42/46 42/45	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Thakur et al. 2001	comp (vs. Ampho)	Indien	alle Alters- gruppen	15 mg/kg	1 Tag	17/17	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al. 2002	df	Indien	alle Alters- gruppen	0,75 mg/kg * 1,5 mg/kg 3 mg/kg *	5 Tage 5 Tage 5 Tage	25/28 26/28 27/28	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Syriopoulou et al. 2003		Griechen- land	Kinder	10 mg/kg *	2 Tage	40/41	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al.2003	n-comp	Indien	alle Alters- gruppen	7,5 mg/kg *	1 Tag	183/203	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Figueras Nadel etal. 2003	n-comp	Spanien	Kinder, 7 Mo - 7 J	4 mg/kg *	Tg 1-5,10	18/20	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Cascio et al. 2004	n-comp	Italien	Kinder (37 auch schon in anderen Studien !)	3 mg/kg*	Tg 1-5, 10	157/164	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon -3 Jahre
Sundar et al.2004	comp (vs. Ampho)	Indien	Erwachsene	2 mg/kg * 2 mg/kg ***	Tg 1-5 Tg 1-5	49/51 47/51	Parasitol und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Minodier et al. 2005	df retrosp.	Frankreich	Kinder	unterschiedl. Dosierungen	unterschiedl. Zeiten	31/32	uneinheitlich
Kafetzis et al. 2005	df + comp (vs. Antimon), retrosp.	Griechen- land	Kinder	4 mg/kg* 4 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg	Tg 1-5 Tg 1-5,9 Tg 1-4 Tg 1-2	4/4 6/6 6/6 3/3	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon
Sundar et al. 2006	df	Indien	2-60 Jahre	0.5-1.5 mg** 0.5-2 mg/kg 1-3 mg/kg	6 Tage 6 Tage 6Tage	131/135 129/135 131/135	Parasitol. und klinisch, kein Relapse nach 6 Mon




*	Studien mit liposomalem Amphotericin B (AmBisome®)
**	Studien mit Amphotericin B kolloidaler Dispersion (Amphocil®, Amphotec®)
***	Studien mit Amphotericin B Lipid Komplex (Abelcet®)
****	Studien mit in Indien hergestellten liposomalem Amphotericin

Die gute Verträglichkeit von liposomalem Amphotericin B wurde darüber hinaus in einer Reihe von Studien bei der Behandlung von Mykosen gezeigt. In einer Metaanalyse wurde mit liposomalem Amphotericin B eine Nephrotoxizität bei 14,6% gefunden, eine Unterbrechung der Therapie aufgrund der Nephrotoxizität bei 0,3% (Girois et al. 2005). Andere Amphotericin B-Lipidverbindungen sind ebenfalls gut verträglich (Aguado et al. 2004) (Alexander and Wingard 2005).

"Evidenz"grad für die Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B: Grad Ia

Miltefosine

Liposomal verkapseltes Amphotericin B ist wegen der hohen Kosten für Entwicklungsländer wenig geeignet, es wurde deshalb weiter nach Alternativen gesucht. Es stellte sich heraus, dass das als Tumormedikament entwickelte Miltefosine in vitro eine Wirksamkeit gegen Leishmanien aufweist. In einer Pilotstudie, die von der Firma ASTA-Medica gesponsort wurde (später übergegangen in die Firma Zentaris), wurde eine gute Wirksamkeit auch in vivo nachgewiesen (Sundar et al. 1998). Es wurde dann eine Phase-2 Studie durchgeführt, finanziert von Zentaris und TDR/WHO.:

Autor	Land	Dosierung und Dauer	Wirksamkeit
Jha et al. 1999	Indien	50 mg/Tag, 6 Wochen 50 mg/Tag 1 Woche, dann 100 mg/Tag 3 Wochen 100 mg/Tag 4 Wochen 100 mg/Tag 1 Wochen, dann 150 mg/Tag 3 Wochen	28/30 28/30   29/30 29/30

62% der Patienten berichteten über Erbrechen und/oder Diarrhoe, kein Patient brach jedoch die Therapie wegen gastroinstestinaler Nebenwirkungen ab. Es folgten dann Phase-3 Studien in Erwachsenen und Kindern (s.u.):

Autor	Population	Medikamente	Wirksamkeit	Nebenwirkungen
Sundar et al. 2002	Indien Erwachsene	Miltefosine: 100 mg/Tag 4 Wochen     Ampho B: 1 mg/kg jeden 2. Tag	282/291       96/96	Erbrechen: 38% Diarrhoe. 20% Rigor: 1% GOT ↑ nach 1 Wo: 17% GPT ↑ nach 1 Wo: 1% Erbrechen: 20% Diarrhoe: 6% GOT ↑ nach 1 Wo. 1% GPT ↑ nach 1 Wo: 17% Kreatinin ↑ nach 1 Wo: 35%
Sundar et al. 2003	Kinder < 12 Jahre	1,5 mg/kg/Tag, 4 Wo 2,5 mg/kg/Tag, 4 Wo	19/21 15/17	Erbrechen 33-39% Diarrhoe 5-17%
Bhattacharya et al. 2004	Indien, Kinder, 2-11 Jahre	2,5 mg/kg/Tag	75/79	Erbrechen: 26% Diarrhoe: 25% GOT ↑ nach 1 Wo: 19%

Miltefosine wurde 2002 zur Behandlung der viszeralen Leishmaniasis in Indien zugelassen. Im November 2004 erfolgte die Zulassung in Deutschland.
"Evidenz"grad für die Wirksamkeit von Miltefosine: Grad Ia

Es ist Konsens innerhalb des DTG-Ausschusses, dass zur Zeit in dieser Leitlinie dem liposomalen Amphotericin B der Vorzug gegenüber Miltefosine gegeben wird, da bisher mehr Daten mit dem Amphotericin B vorliegen.

Therapie bei Kindern

Die Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B bei Kindern ist in mehreren Studien, die von Miltefosine in zwei Studien (s.o.) nachgewiesen. Vergleichende Studien mit Amphotericin B und Miltefosine existieren nicht.

Therapie bei Schwangeren

Es wurde gezeigt, dass liposomales Amphotericin B in der Schwangerschaft gegeben werden kann (Pagliano et al. 2005).

Therapie bei Organtransplantierten

Amphotericin B wurde bei Nierentransplantierten besser vertragen als ABLC (Maggi et al. 2004).

Therapie bei HIV-Infizierten

Diagnose und Management von Leishmanien/HIV-Koinfektionen sind problematisch und sollten grundsätzlich in spezialisierten Zentren erfolgen. Relapse sind häufig, auch mit kutanen Manifestationen (Calza et al. 2004). Zur Therapie einer Leishmaniasis bei HIV-Infektion liegt eine kleine vergleichende spanische Studie vor mit Amphotericin B Lipid-Komplex (Abelcet) 3 mg/kg/Tag für 5 Tage (N=18) oder 10 Tage (N=20) und mit Meglumin-Antimonate 20 mg/kg/Tag für 28 Tage (n=19), Heilungsraten 33%, 42% und 37% (Laguna, Videla et al. 2003). Zum Miltefosine liegen Anwendungsbeobachtungen vor, zum Teil war Miltefosine besser als Amphotericin B (Schraner et al. 2005). In einer Zusammenfassung von 39 Patienten sprachen die meisten zunächst auf Miltefosine an, bei den meisten kam es aber auch zu einem Relapse nach Therapieende (Sindermann, Engel et al. 2004).
Zur Sekundärprophylaxe liegen zwei Studien mit Amphotericin B vor. In einer Multicenter-Studie in Spanien und Portugal wurde Abelcet (3 mg/kg alle 3 Wochen für 51 Wochen) gegen eine Gruppe ohne Prophylaxe verglichen, das Amphotericin B konnte Rückfälle verhindern (Lopez-Velez et al. 2004). In einer kleinen Studie aus Marseille wurde festgestellt, dass Rückfälle mit hohen Initialdosen von AmBisome verhindert werden können (60-86 mg/kg bis Tag 30) (Montana et al. 2004).

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