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| Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften |
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| AWMF-Leitlinien-Register | Nr. 030/010 | Entwicklungsstufe: | 2 |
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Die immer vielfältiger werdenden Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie des Parkinson-Syndroms erfordern einen zuverlässigen, an den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen orientierten Standard für die Versorgung der Patienten. Zudem wurden in den letzten Jahren Therapiestrategien entwickelt, die das Auftreten von Spätkomplikationen, die einen großen Teil der Krankheitskosten und der Morbidität verursachen, zumindest zum Teil zeitlich aufschieben können. Insofern bedarf es auch aus "präventiven" Gesichtspunkten einer rationalen, evidenzbasierten Handlungsrichtlinie.
Diese Leitlinie richtet sich vorwiegend an Neurologen und Nervenärzte, da Diagnostik und Therapie von Parkinson-Syndromen fachspezifisch sind. Diese Leitlinie wird mit der Selbsthilfeorganisation von Patienten und Angehörigen abgestimmt. Sie wird als Grundlage für ärztliche Fortbildungsmaßnahmen und Patienteninformationen dienen.
Im Zentrum der Parkinson-Syndrome steht das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) oder der "Morbus Parkinson". Daher konzentriert sich die vorliegende Version im Wesentlichen auf dieses Krankheitsbild. Andere Parkinson-Syndrome (PS) werden insoweit berücksichtigt, als dies für die Differenzialdiagnose zum IPS notwendig ist. Anmerkungen zu diesen Krankheitsbildern finden sich im Anhang.
Es wird angestrebt, dass in der nächsten Auflage alle wesentlichen Elemente einer systematischen Leitlinienentwicklung (3. Stufe) (evidenzbasierte Begründungen, Entscheidungsanalysen etc.) enthalten sind.
Parkinson-Syndrome sind definiert durch das Vorliegen einer Akinese und eines der folgenden, in unterschiedlicher Gewichtung auftretenden Kardinalsymptome:
1. Schritt: Diagnose eines Parkinson-Syndroms
Bradykinese (Verlangsamung bei der Initiierung und Durchführung willkürlicher Bewegungen, progressive Verlangsamung und Abnahme der Amplitude bei repetitiven Bewegungen) und mindestens eines der folgenden Symptome:
2. Schritt: Anamnestische Kriterien, die auf ein symptomatisches PS oder häufige DD hinweisen können
3. Schritt: Warn-Symptome, die auf ein atypisches PS hinweisen können
4. Schritt: Vorliegen einer familiären Form des IPS
5. Schritt: Unterstützende Kriterien für ein IPS
Wenn mindestens 3 der folgenden Symptome gegeben sind, spricht dies für ein klinisch sicheres idiopathisches PS:
Komplette klinisch-neurologische Untersuchung
Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird klinisch gestellt. Zusatzuntersuchungen helfen beim Ausschluss von nichtidiopathischen PS. Notwendig ist eine komplette neurologische Untersuchung mit besonderer Aufmerksamkeit auf:
Staging
Zerebrale strukturelle Bildgebung
Eine Reihe von Differenzialdiagnosen können ohne Bildgebung nicht ausgeschlossen werden. Die überwiegende Mehrheit der in der Konsensusbildung beteiligten Personen empfiehlt mindestens einmal eine Bildgebung im Rahmen der Diagnostik. Mit der Computertomographie des Gehirns können folgende Differenzialdiagnosen ausgeschlossen bzw. unwahrscheinlich gemacht werden:
Staging
Das Ansprechen auf L-Dopa gehört zu den bestätigenden diagnostischen Kriterien für ein idiopathisches PS. Dies kann durch optimale Einstellung auf L-Dopa innerhalb weniger Tage oder durch den L-Dopa-Test geprüft werden. Der L-Dopa-Test (oder der seltener durchgeführte Apomorphin-Test) werden als spezielle pharmakologische Funktionstests bei Parkinson-Patienten eingesetzt, um festzustellen, ob ein Symptom L-Dopa-sensitiv ist und daher auf die nigrostriatale Funktionsstörung zurückgeht. Er kann zur Frühdiagnose und in jedem Stadium der Erkrankung indiziert sein, wenn unklare oder atypische Symptome auftreten.
Durchführung des L-Dopa-Tests (oder des Apomorphin-Tests)
Bewertung des L-Dopa-Tests oder des Apomorphin-Tests
Als Messparameter wird der Teil III der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) vor ½ und 1 Stunde nach Medikamenteneinnahme (bei Fluktuationen am besten zum Zeitpunkt des nach Meinung von Patient und Arzt besten "On") herangezogen.
Hinweise zur Interpretation:
Der Einsatz von SPECT und PET-Techniken kann eine ätiologische Zuordnung eines PS im Frühstadium erleichtern, wobei Untersuchungen der dopaminergen Neurotransmission im Vordergrund stehen. Während das FP-CIT-SPECT und Fluorodopa-PET Informationen über die Integrität des präsynaptischen nigrostriatalen Systems liefern (FP-CIT: Dichte der Dopamintransporter im Striatum, Fluorodopa-PET: Decarboxyxlaseaktivität als Ausdruck der Dopaminsynthese), bilden IBZM-SPECT und Racloprid- oder Desmethoxyfallyprid-PET die Dichte bzw. Verfügbarkeit der Dopamin-2-Rezeptoren auf den postsynaptischen striatalen Neuronen ab.
Diese Techniken können bei besonderen diagnostischen Problemen indiziert sein und sollten von Neurologen veranlasst werden, die in der Diagnostik von Bewegungserkrankungen erfahren sind.
Einsatzgebiete für die Diagnostik der präsynaptischen Funktionen sind:
FP-CIT-SPECT unterscheidet nicht zwischen dem IPS und atypischen PS (MSA, PSP, CBD). Dazu können Verfahren zur Darstellung der postsynaptischen Dopaminrezeptoren mit IBZM-SPECT hilfreich sein.
PET-Untersuchungen mit spezifischen Liganden werden ausschließlich für Forschungsfragen und nicht zur Routinediagnostik genutzt.
Zur Differenzierung zwischen prä- und postganglionären autonomen Störungen kann die 123I-MIBG-Szintigraphie zur Untersuchung der autonomen Innervation des Herzens verwendet werden. Bei Vorliegen eines IPS ist die Aufnahme von MIBG in postganglionäre sympathische kardiale Neurone in der Regeldeutlich vermindert. Hingegen findet sich bei der MSA in der Regel ein normaler Befund (Cave: Monoamin-Aufnahmehemmer). Die Methode grenzt mit hoher Spezifität gegenüber Tremor-Syndromen, MSA und kortikobasaler Degeneration ab.
Bei Verdacht auf MSA oder klinischen Symptomen, die für eine autonome Störung sprechen, ist die Durchführung spezieller Tests indiziert:
Riechtest:
Quantitative Riechtests zeigen bei Patienten mit idiopathischem PS in 80-100% pathologische Ergebnisse (Anosmie ca. 51%, schwere Riechstörung ca. 35%, mittelgradige Riechstörung ca. 14%). Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit einer MSA zunächst eine normale Riechfunktion auf, bevor sie im weiteren Verlauf der Erkrankung ebenfalls hyposmisch werden. Patienten mit PSP und CBD und essenziellem Tremor haben auch im Verlauf der Erkrankung eine normale Riechfunktion. Auch andere neurodegenerative Erkrankungen wie der Morbus Alzheimer gehen mit Riechstörungen einher. Zur Durchführung der Untersuchungen sind exakt quantifizierende Verfahren erforderlich, wobei mittels standardisierten "sniffin sticks" die olfaktorische Schwelle, Identifikation und Diskrimination untersucht werden.
Sonographie:
Bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit zeigt sich bei 90% der Patienten im transkraniellen Ultraschall-B-Bild eine Hyperechogenität der Substantia nigra. Dieser Befund ist bei Patienten mit ausreichendem Schallfenster schon in der Frühphase zu erheben. Die Anwendung der Untersuchungsmethode erfordert spezielle Ultraschallkenntnisse und Gerätetypen.
Polysomnographie:
Bei Verdacht auf Vorliegen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung aufgrund fremdanamnestischer Angaben, z. B. Sprechen oder Schreien im Schlaf, heftige motorische Entäußerungen im Schlaf, aus dem Bett fallen und ähnlichen Symptomen, begleitet von Albträumen, sollte eine Schlaflaboruntersuchung mit Videoaufzeichung durchgeführt werden. Die sichere Diagnose einer RBD (REM Sleep Behaviour Disorder) ergibt einen weiteren deutlichen Hinweis auf das Vorliegen einer Neurodegeneration, z. B. IPS oder MSA.
Sphinkter-EMG:
Oft - am häufigsten bei der MSA und der PSP - besteht eine chronische neurogene Sphinkterstörung infolge der Degeneration spezialisierter Vorderhornneurone, die die gestreifte Muskulatur der externen Blasen- und Rektumsphinkteren versorgen. Die Indikation und Durchführung des Sphinkter-EMGs erfordern spezielle Erfahrung.
Quantitative Tremormessung:
Mit der quantitativen Tremormessung lassen sich verschiedene Tremortypen objektivieren. Diese Informationen können diagnostisch verwertet werden.
Habituation des Blink-Reflexes:
Die Untersuchung ist bei der Abgrenzung nichtidiopathischer PS nützlich.
Long-latency-Reflexe der Handmuskulatur:
Die Untersuchung ist bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung nichtidiopathischer PS nützlich.
Sympathische Hautantwort und Blutdruckuntersuchung mit Kipptischprovokation:
Beide Tests dienen der Feststellung einer Beteiligung des sympathischen Nervensystems.
Kolontransitzeit:
Die Bestimmung der Kolontransitzeit erlaubt eine Objektivierung der häufig auftretenden Obstipation bei Patienten mit einem IPS.
Sonstiges:
Verwenden von etablierten und operationalisierten Skalen bei Verdacht auf Depression, Angst und Demenz.
L-Dopa
L-Dopa (immer in fester Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor) ist das wirksamste Medikament für die Behandlung des IPS. Diese Aussage ist durch jahrelange klinische Erfahrung und durch mehrere Vergleichsstudien zwischen L-Dopa und Dopaminagonisten belegt (↑↑) (A) (Goetz et al. 2002, Parkinson Study Group 2004).
L-Dopa ist als Monotherapie anderen Parkinson-Medikamenten (Amantadin, Anticholinergika, Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmer) in seiner symptomatischen Wirkung überlegen (↑↑) (A) (Levine et al. 2003). L-Dopa verzögert nach heutigem Kenntnisstand nicht die Krankheitsprogression und trägt zur Entstehung von Therapiekomplikationen (insbesondere Dyskinesien) bei. Andererseits gilt als gesichert, dass durch die Einführung der L-Dopa-Therapie die Lebenserwartung von Parkinson-Patienten infolge der Vermeidung krankheitsbedingter Komplikationen deutlich gestiegen ist (s. Nebenwirkungen).
Orale Präparationen von L-Dopa
Orale Standardpräparationen stehen als Kapseln oder Tabletten zur Verfügung. Die schnell wirkende dispersible Form von L-Dopa ähnelt den Standardpräparationen in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Die maximale Plasmakonzentration wird jedoch früher erreicht. Die dispersible Form ist daher - als Zusatz- oder Notfallmedikation - hilfreich bei Patienten, die nach Einnahme der Standardpräparation nur einen sehr langsamen Wirkeintritt verspüren oder unter frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinese leiden.
L-Dopa Retardpräparationen setzen aufgrund einer besonderen galenischen Zubereitung L-Dopa verzögert frei. Daher werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Vergleich zu L-Dopa Standardpräparaten bei annähernd gleichen Plasmahalbwertszeiten später erreicht. Retardpräparationen haben eine Bioverfügbarkeit von ca. 70% und werden, vor allem wegen der möglichen Interaktion mit der Nahrungsaufnahme, zur Therapie der nächtlichen Akinese eingesetzt.
L-Dopa-Infusionstherapie (Duodopa-Pumpe)
Die intrajejunale Infusionstherapie ist zur Behandlung des IPS im fortgeschrittenen Stadium mit ausgeprägten Wirkungsfluktuationen zugelassen (↑) (B) (Nyholm et al. 2005). Durch die kontinuierliche Gabe wird in Matrixform gebundenes L-Dopa direkt im Jejunum aus einer perkutan gelegten Sonde freigesetzt. Dies führt zu einem gleichmäßigen L-Dopa-Spiegel im Blut. Damit entfällt sowohl die pulsatile Rezeptorstimulation als auch die Abhängigkeit der Resorption von einer regelmäßigen Magenentleerung. Die jejurale L-Dopa-Gabe wird in der Regel als Monotherapie empfohlen. Die Behandlung ist sehr teuer und technisch recht anspruchsvoll. Der Umgang erfordert persönliche Erfahrung und eine geschulte gastroenterologische Abteilung.
Formale Indikationskriterien für den Einsatz von L-Dopa-Infusionspumpen existieren nicht, jedoch empfehlen wir folgende Indikationsstellung:
Dopaminagonisten
Derzeit stehen in Deutschland 10 Dopaminagonisten (5Ergot- und 5 Non-Ergot-Derivate) für die Behandlung des IPS zur Verfügung. Zu den Ergot-Dopaminagonisten zählen Bromocriptin, Cabergolin, a -Dihydroergocriptin, Lisurid und Pergolid. Die Non-Ergot-Derivate umfassen die oralen Substanzen Piribedil (seit 2007 in Deutschland zugelassen), Pramipexol, Ropinirol (Standard- und retardierte Freisetzungsform), das parenteral zu verabreichende Apomorphin und das seit 2006 zugelassene transdermal applizierbare Rotigotin (Silikon-Matrix-Pflaster). Die Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der symptomatischen Monotherapie ist in methodisch ausreichenden plazebokontrollierten Studien zumindest für die neueren Präparate gezeigt (↑↑) (A) (Adler et al 1997, Shannon et al. 1997). Auch eine Wirksamkeit in der frühen Kombinationstherapie mit L-Dopa bei gleichzeitigem L-Dopa-sparenden Effekt und eine Besserung von L-Dopa assoziierten Fluktuationen bei der späten Kombinationstherapie ist durch Studien zumindest für einige der Präparate belegt (↑↑) (A) (Rinne et al. 1997, Parkinson Study Group 2004). Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu seltenerem Auftreten von Dyskinesien im Verlauf von mindestens 3-5 Jahren führt (↑↑) (A) (Rascol et al. 2000, Oertel et al. 2006). Ein verminderter Schweregrad von Dyskinesien bei Beginn einer Behandlung mit Dopaminagonisten konnte nicht nachgewiesen werden. Daten zur initialen Therapie mit Ropinirol weisen auf eine Risikoreduktion für die Entwicklung von Dyskinesien im Vergleich zur initialen Gabe von L-Dopa über einen Zeitraum von 10 Jahren hin. Nach vorläufigen Studien spielen allerdings Dyskinesien für die Lebensqualität der meisten Parkinson-Patienten in den ersten 4 Krankheitsjahren meist eine geringe Rolle. Ob sich dies für spätere Krankheitsstadien ändert, bleibt offen.
Für eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs durch eine Agonistentherapie gibt es zwar erste mögliche Hinweise, aber keine ausreichenden Belege (↔).
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wie Übelkeit, orthostatische Dysregulation und Psychose sind allen Dopaminagonisten gemeinsam. Beinödeme können bei Ergot- wie bei Non-Ergot-Derivaten limitierend sein. Ein Wechsel zu einem anderen Dopaminagonisten kann sinnvoll sein. In der Therapie mit Dopaminagonisten ergeben sich prinzipiell zwei sicherheitsrelevante Aspekte: Eine vermehrte Tagesmüdigkeit sowie Fibrosen der Lunge und der Herzklappen.
Nach experimentellen Untersuchungen ist das Auftreten fibrotischer Reaktionen eine für Dopaminagonisten mit Affinität zum 5-HT2b-Rezeptor gemeinsame Komplikation (Pergolid, Cabergolin, Bromocriptin). Für die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol wurden solche Herzklappenveränderungen bislang nicht nachgewiesen. Auch unter Lisurid, einem 5-HT2b-Rezeptor-Antagonist, sind bislang keine Herzklappenfibrosen beschrieben worden. Aus den genannten theoretischen Überlegungen haben diese ein geringeres Risiko. Ausreichende klinische Sicherheitsstudien liegen für diese Agonisten wie auch für Piribedil und Rotigotin bislang noch nicht vor.
Die bisher veröffentlichten Daten zum Auftreten von Fibrosen in Form einer Herzklappenfibrose, pleuropulmonalen oder retroperitonealen Fibrose bei Parkinson-Patienten unter Therapie mit Ergot-Dopaminagonisten sind noch begrenzt. Aus klinischer Erfahrung und aufgrund von Sicherheitsüberlegungen empfehlen wir folgende Vorgehensweise:
Intermittierende und kontinuierliche subkutane Applikation von Apomorphin
Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit und der extrem kurzen Halbwertszeit steht der Non-Ergot-Dopaminagonist Apomorphin gegenwärtig nur für die subkutane Applikation bei Patienten mit motorischen Komplikationen zur Verfügung.
Dabei kann Apomorphin sowohl intermittierend (↑↑) (B) (Ostergaard et al. 1995, Dewey et al. 2001) als rasch wirksame Rettungsmedikation in Autoinjektionsform eingesetzt werden als auch kontinuierlich mit Hilfe einer Pumpe (↔) (B). Die subkutane Gabe von Apomorphin im Autoinjektor (Apo-Go) ist sinnvoll bei rasch einsetzenden Off-Phasen. Prinzipiell entfaltet subkutan injiziertes Apomorphin die gleiche Wirksamkeit wie lösliches L-Dopa, jedoch mit rascherem Wirkeintritt und kürzerer Wirkdauer. Daher wirkt Apomorphin auch nur auf diejenigen Symptome, z. B. Gangstörung (Freezing), die beim individuellen Patienten auch auf L-Dopa ansprechen.
Die kontinuierliche Pumpenapplikation mit Apomorphin ermöglicht die kontinuierliche Rezeptorstimulation auch in fortgeschrittenen Stadien. Eine Monotherapie ist möglich. Der finanzielle und personelle Aufwand ist hoch.
Wir empfehlen folgende Indikationsstellung:
Tabelle 1: Empfehlungen für die Reihenfolge der Therapie mit Apomorphin-Pumpe, L-Dopa-Jejuralsonde und tiefer Hirnstimulation
| Kriterium | Apomorphin s. c. Pumpe | L-Dopa per Jejuralsonde | Tiefe Hirnstimulation |
| Alter < 70 Jahre | ++ | ++ | ++ |
| Alter > 70 Jahre | + | ++ | - |
| Leichte bis mäßige Demenz | + | ++* | - |
| Schwere Demenz (MME < 10) | + ** | + ** | - - - |
| Tremor (pharmakoresistent) | - | - | +++ |
| Medikamentös induzierte Psychose | + | ++ | ++ |
| Testbarkeit des Verfahrens | +++ | + | - - - |
| Unabhängigkeit des Patienten | ++ | + | +++ |
| Bedienbarkeit durch Patienten | - | + | 0 |
| Betreuungsumfeld nicht vorhanden | - - | - - | + |
| Vermeidung chirurgischer Komplikationen | 0 | - | - - - |
| +++ | sehr gut geeignet |
| ++ | gut geeignet |
| + | mäßig geeignet |
| - | nicht geeignet/unvorteilhaft |
| - - | sehr ungeeignet/relative Kontraindikation |
| - - - | absolut ungeeignet/strenge Kontraindikation |
| 0 | unzutreffend/keine Angabe |
| * Bei Neigung zu Psychosen; ** Einzellfallentscheidung; cave bei Agitiertheit! | |
Zur Wirksamkeit der Pumpenapplikation im fortgeschrittenen Stadien liegen kleine, nicht kontrollierte Studien hinsichtlich der Wirksamkeit bei Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien vor (↔). Die Apomorphin-Pumpe läuft in der Regel während der Wachzeit. Eine 24-stündige Applikation ist möglich. Die Nadel wird täglich gesetzt. Auf die Bildung von Apomorphin-induzierten subkutanen Knötchen und die Komplikationen subkutaner Infektionen bis zur Phlegmone muss der Patient hingewiesen werden.
COMT-Inhibitoren
COMT-Inhibitoren sind in der Kombination mit L-Dopa bei Vorliegen von motorischen Wirkungsfluktuationen zugelassen. In Deutschland sind derzeit die COMT-Inhibitoren Entacapon und Tolcapon (seit 2005) erhältlich. Eine Verhütung oder eine Verzögerung des Auftretens von motorischen Komplikationen durch Behandlung von Patienten mit stabiler L-Dopa-Antwort mit COMT-Hemmern ist bislang nicht nachgewiesen. Diesbezügliche Studien werden derzeit durchgeführt.
Als Mittel der ersten Wahl steht Entacapon zur Verfügung (A). Entacapon ist nebenwirkungsärmer als Tolcapon. Zu möglichen Nebenwirkungen zählen eine Zunahme L-Dopa bedingter unerwünschter Effekte, Diarrhöen (meist 2-4 Monate nach Therapiebeginn) sowie eine dunkle Verfärbung des Urins. Die Wirksamkeit von Entacapon und Tolcapon in der Behandlung von motorischen Fluktuationen ist durch Studien belegt (↑↑) (Kurth et al. 1997, Adler et al. 1998, Deane et al. 2004). Seit Ende 2003 ist die feste Kombination von L-Dopa, Carbidopa und Entacapon auf dem deutschen Markt erhältlich. Die Kombination besteht aus L-Dopa, Carbidopa in einem festen Verhältnis von 1:4 (50 mg L-Dopa + 12,5 mg Carbidopa; 100 mg L-Dopa + 25 mg Carbidopa; 150 mg L-Dopa + 37,5 mg Carbidopa) sowie jeweils 200 mg Entacapon (maximal zulässige Entacapon-Menge = 2000 mg/d). Diese feste Kombination vereinfacht die Medikamentengabe bei Parkinson-Patienten mit motorischen Wirkungsfluktuationen gemäß Indikation zur Entacapon-Therapie, entlässt den Arzt aber nicht aus der Verpflichtung, die Wirkung der Medikation zu überprüfen und die Höchstdosis von Entacapon zu bedenken.
Die Wiederzulassung von Tolcapon erfolgte nach Evaluierung der Effektivität und Sicherheit Anfang 2005 in Deutschland für das fortgeschrittene Stadium des IPS. Aufgrund der potenziell (extrem selten beschriebenen) schweren Hepatotoxizität ist das Präparat Mittel der zweiten Wahl (B) und kann dann eingesetzt werden, wenn der Patient unter Entacapon keinen Vorteil erlebte. Die regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionsparameter (Transaminasenkontrolle Monat 1-12: 2-wöchentlich, Monat 13-18: 4-wöchentlich, ab Monat 19: 8-wöchentlich) sind von der EMEA vorgeschrieben. Die Kombinationsbehandlung von De-novo-Parkinson-Patienten und Parkinson-Patienten unter L-Dopa-Therapie ohne Fluktuationen (nicht fluktuierende Patienten) mit einem COMT-Hemmer ist nicht zugelassen.
MAO-B-Hemmer
MAO-B-Hemmer (Rasagilin, Selegilin) sind insbesondere im Frühstadium der Erkrankung symptomatisch und mild wirksam (↑↑) (A) (Ives et al. 2004, Stern et al. 2004). Selegilin ist seit über 10 Jahren im Einsatz. Seit Herbst 2005 ist Rasagilin als Monotherapeutikum sowie in der Kombination mit L-Dopa zugelassen. Während Selegilin auch zu Amphetamin-Derivaten metabolisiert wird, erfolgt dies bei Rasagilin nicht. Daher wird eine geringere zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkung unter Rasagilin angenommen. Bisher liegen keine diesbezüglichen Vergleichsstudien zwischen Rasagilin und Selegilin vor.
Die Wirksamkeit von Selegilin in der Behandlung von motorischen Fluktuationen ist durch Studien belegt (↑↑) (Waters et al. 2004, Ondo et al. 2007). Rasagilin belegte in 2 kontrollierten Studien seine Wirksamkeit in der Reduktion von Off-Zeit und Gewinn von On-Zeit (↑↑) (A) (Rascol et al. 2005, Parkinson Study Group 2005). In einer aktiven Vergleichsstudie bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen unter L-Dopa war Rasagilin genauso wirksam wie die Kombinationsbehandlung von L-Dopa mit dem COMT-Hemmer Entacapon und signifikant wirksamer als Plazebo.
Studiendaten gaben Hinweise auf eine mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung von Rasagilin und Selegilin. Diese Daten sind jedoch nicht eindeutig zu bewerten und lassen gegenwärtig nicht den Schluss zu, dass Rasagilin oder Selegilin die Krankheitsprogression verlangsamt.
NMDA-Antagonisten
Amantadin
Die Wirksamkeit des NMDA-Antagonisten Amantadin in der symptomatischen Behandlung des IPS sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Medikamenten ist durch Studien belegt (↑) (B) (Butzer et al. 1975). Amantadin reduziert (zumindest kurzfristig) L-Dopa-assoziierte Dyskinesien (↑↑) (A) (Crosby et al. 2003).
Amantadin wird zu über 90% unverändert renal eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Amantadin-HCl wird rascher resorbiert und erreicht höhere Spitzenkonzentrationen als Amantadinsulfat, das verzögert aufgenommen wird. Entsprechend unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen. Zur i. v. Gabe von Amantadin siehe "Akinetische Krise".
Budipin
Das neben Effekten auf monoaminerge Systeme ebenfalls NMDA-antagonistisch wirkende Budipin (Second-Line-Substanz) besitzt einen günstigen Effekt bei der Behandlung des Tremors (↑) (B) (Spieker et al. 1999). Die Nebenwirkung der QT-Zeit-Verlängerung beinhaltet jedoch die Gefahr lebensgefährlicher Herzrhythmusstörungen und erfordert engmaschig dokumentierte kardiologische Kontrollen.
Anticholinergika
Die Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente. Daher liegen keine gut kontrollierten Studien vor. Trotz fehlender kontrollierter Studien sind Anticholinergika insbesondere bei vorherrschendem Ruhetremor als klinisch nützlich einzustufen (↔), wobei jedoch zentrale und periphere anticholinerge Nebenwirkungen die Anwendbarkeit beschränken (B). Der Ruhetremor kann in der Regel auch durch die unten dargestellte dopaminerge Standardtherapie ausreichend behandelt werden. Nur wenn dies nicht der Fall ist, sollten Anticholinergika unter Beachtung ihres besonderen Nebenwirkungsprofils eingesetzt werden. Insbesondere bei älteren Patienten sollte der Einsatz unter strenger Beobachtung erfolgen (siehe "Pharmakotherapie des Tremors").
Tiefe Hirnstimulation
Bei der tHS werden Elektroden stereotaktisch implantiert, die mit einem unter dem Schlüsselbein implantierten Stimulator zur reversiblen und individuell anpassbaren elektrischen Stimulation verbunden werden. Die drei motorischen Kernsymptome Akinese, Rigor und Tremor der Parkinson-Krankheit können durch die tHS beeinflusst werden.
Es handelt sich um eine potente Behandlungsmethode des fortgeschrittenen Stadiums der Parkinson-Krankheit. Das Ausmaß der Besserung der Off-Symptome liegt bei etwa 50-70% und erreicht die Wirkungsstärke von L-Dopa. Der Hauptvorzug liegt darin, dass die Wirkung über 24 Stunden anhält. Die Wirkungsfluktuationen lassen unter der Behandlung nach oder verschwinden. Vorbestehende L-Dopa-induzierte Dyskinesien werden durch die nach Stimulation mögliche Medikamentenreduktion gemindert. Einzelsymptome wie Gangstörungen oder eine Parkinson-Dysarthrie sprechen manchmal schlechter an oder können sich verschlechtern. Das Verfahren ist für die Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Erste 5-Jahres-Studien zeigen eine anhaltende Wirkung im Beobachtungszeitraum für die Stimulation des Nucleus subthalamicus (NST). Stimulationsort ist meist der Nucleus subthalamicus. Der Stimulationsort Globus pallidus internus oder Nucleus ventralis intermedius des Thalamus wird nur in besonderen Fällen empfohlen und ist durch die speziellen Zentren zu indizieren.
Die Letalität oder bleibende schwere Morbidität der Operation liegt zentrumsspezifisch zwischen 0,5% und 3% (in 5 großen deutschen Zentren unter 0,5%). Perioperative reversible Komplikationen liegen unter 5%. Psychiatrische, in der Regel passagere Nebenwirkungen kommen vor, psychosoziale Anpassungsstörungen in der postoperativen Periode ebenfalls. Neuropsychologisch kann sich das Parkinson-typische frontale dysexekutive Syndrom verschlechtern. Eine Demenz entsteht durch die tHS nicht.
Eine kontrollierte Studie hat gezeigt, dass die tHS bei fortgeschrittenen Patienten mit Fluktuationen die Motorik und die Lebensqualität auch dann noch bessert, wenn die medikamentöse Standardbehandlung dies nicht mehr vermag (↑) (A) (Deuschl et al. 2006).
Besondere Indikationen
für die Behandlung mit der tHS sind gegeben bei Patienten mit idiopathischem PS und
Voraussetzungen für die Operation sind:
Die Stellung der Operationsindikation sowie die nachfolgende Beratung des Patienten und des unmittelbar betreuenden Neurologen ist eine verantwortungsvolle interdisziplinäre neurologisch-neurochirurgische Aufgabe, die stationär erfolgen muss und spezieller Erfahrung bedarf. Nur die Symptome werden gebessert, die auch auf L-Dopa ansprechen. Das perioperativ betreuende Team aus Neurologen und Neurochirurgen muss den Patienten und seine wichtigsten Symptome genau kennen, um über die beste Elektrodenplatzierung entscheiden und die Ersteinstellung vornehmen zu können.
Diätetische Maßnahmen
L-Dopa konkurriert bei der Aufnahme ins Blut und ins ZNS mit neutralen Aminosäuren um aktive Transportmechanismen in der Darmwand und der Blut-Hirn-Schranke. Proteinreiche Nahrung kann zu verminderten Plasmaspiegeln von L-Dopa und einer verminderten zerebralen Verfügbarkeit führen. L-Dopa sollte daher immer zeitlich versetzt von der Mahlzeit (d.h. ½-1 Stunde vor oder 1½-2 Stunden danach) eingenommen werden. Ergänzend kann bei gestörter Motilität versucht werden, eine Verbesserung der Resorption über eine Steigerung der gastrointestinalen Motilität mit Domperidon zu erreichen.
Krankengymnastik
Krankengymnastik ist ein Bestandteil der Behandlung des Parkinson-Syndroms, wobei anhand der Studienlage das Ausmaß des klinischen Nutzens nicht sicher beurteilt werden kann. Offene Studien lassen vermuten, dass ein früher Beginn krankengymnastischer Übungsbehandlungen die Dosierungen der benötigten medikamentösen Therapie reduziert.
Physikalische Therapie fördert die Beweglichkeit und beugt bei Patienten mit fortgeschrittenem Stadium Gelenkkontrakturen vor. Die Therapie soll weiterhin dazu dienen, krankheitsspezifische Störungen der Bewegungsinitiierung und -ausführung sowie der Haltungsreflexe zu kompensieren.
Laufbandtraining mit partieller Gewichtsabnahme unter einer Ganggeschwindigkeit zwischen 0,5 und 3 km/h fördert Flüssigkeit und Schrittlänge des Gangbildes. Die Patienten können durch die Nutzung externer rhythmischer, akustischer Stimuli (lautes Zählen, Metronom) oder optischer Stimuli (aufgeklebte Leuchtstreifen) lernen, in Freezing-Perioden das Gehen zu initiieren.
Repetitives Training korrektiver Stützreaktionen mittels Posturographie sowie protektiver Reaktionen (z. B. Ausfallschritt) kann einen positiven Effekt auf die posturale Stabilität erzielen. Weiterhin kann eine Gruppentherapie den Ausgleich für reduzierte soziale Kontakte fördern.
Logopädie
Die Logopädie stellt eine Therapiemaßnahme zur Verbesserung der Schluck- und Sprechstörung bei Parkinson-Syndromen dar. Zu den charakteristischen Sprechstörungen zählen ungenaue Artikulation, reduzierte und fehlende Modulation der Lautstärke sowie gestörte Sprechgeschwindigkeit.
Die Logopädie verfügt über Therapiemaßnahmen zur Verbesserung der Sprechstörung (Dysarthrophonie) und der Schluckstörung bei Parkinson-Syndromen. Ziel der Logopädie ist, die Muskeln für das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die Artikulation zu trainieren. Bewusstes Wiedererlernen von Zeitabläufen während der Sprachproduktion und die besondere Beachtung der Artikulationsschärfe sind in diesen Therapien enthalten. Logopädie fördert daher die verbale Kommunikation der Patienten, die Voraussetzung für die Erhaltung der sozialen Kontakte ist.
Das "Lee Silverman Voice Treatment (LSVT)" stellt ein auf die Stimme fokussiertes, intensives Trainingsprogramm dar. Das Sprechen wird nach einer Übungshierarchie bis hin zur Ebene freier Konversation trainiert. Eine Verbesserung der Verständlichkeit wird allein über das Erhöhen der Sprechlautstärke ("think loud/shout") erzielt. Die jeweiligen Therapieinhalte werden schrittweise in die alltäglichen Sprechsituationen des Patienten übertragen. Die Datenlage belegt die Evidenz dieses Verfahrens für das IPS und im Einzelfall auch für atypische Parkinson-Syndrome.
Die Schluckstörung ist charakterisiert durch verringerte Schluckfrequenz und Sialorrhö, verlängerte orale Transitzeit sowie verminderte Kehlkopfhebung und Aufmerksamkeit. Seltener treten gravierende sensible Defizite auf. Bezogen auf die Schluckstörungen ist es das Ziel der Logopädie, die am Schlucken beteiligte Muskulatur zu kräftigen und die Aufmerksamkeit bewusst auf die Schluckabläufe zu richten, um so Pneumonien vorzubeugen und eine orale Ernährung möglichst lange aufrecht zu erhalten.
Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. Die Expertengruppe empfiehlt daher die frühe Therapieeinleitung.
Wenn die grundsätzliche Entscheidung zur Therapieeinleitung getroffen ist, so muss die Wahl der Therapiestrategie in jedem Fall individuell unter Berücksichtigung von Alter und Komorbidität getroffen werden. Hinsichtlich der Empfehlungsstärken und Evidenzklassen der einzelnen Parkinson-Medikamente in der Monotherapie bzw. Therapieeinleitung verweisen wir auf die ausführliche Darstellung im Abschnitt "Medikamentöse Therapie" (S. 88ff.). Für eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten spricht die verminderte Häufigkeit von motorischen Spätkomplikationen im Verlauf im Vergleich zu einer L-Dopa-Therapie. Hingegen ist die L-Dopa-Therapie symptomatisch wirksamer und nebenwirkungsärmer als ein Dopaminagonist (↑↑). Agonisten besitzen ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als L-Dopa, insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten.
| Cave | Bei Vorliegen einer Demenz ist das Risiko einer dopaminerg induzierten Psychose unter Dopaminagonisten erhöht. |
Wichtige Faktoren für die Lebensqualität sind Schlafstörungen, Schmerzen und Depressionen. Nach vorläufigen Studien spielen allerdings Dyskinesien für die Lebensqualität von Parkinson-Patienten in den ersten 4 Krankheitsjahren keine Rolle. Ob sich dies für spätere Krankheitsstadien ändert, bleibt offen.
Standardtherapie: Monotherapie mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten (A)
Die Monotherapie mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten ist die Therapie der ersten Wahl. Hier stehen die oralen Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol (Standard und retardierte Freisetzungsform) sowie Rotigotin in transdermaler Pflasterapplikation zur Verfügung. Seit 2007 ist weiterhin der orale Non-Ergot-Dopaminagonist Piribedil in Deutschland zugelassen. Während das transdermale Pflaster einmal täglich appliziert werden kann, ist aufgrund der Halbwertszeiten von Pramipexol, Ropinirol (Standard) und Piribedil eine dreimal tägliche Gabe erforderlich (Tab. 2). Die Zulassung der retardierten Freisetzungsform von Ropinirol erfolgte Anfang 2008 und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe.
Tabelle 2: Pharmakologische Charakteristika von Dopaminagonisten
| Substanz | Gruppe | HWZ (h) | Elimination |
| Apomorphin s. c. | Non-Ergot | 0,5 | |
| Bromocriptin | Ergot | 6 | Hepatisch |
| Cabergolin | Ergot | 65 | Hepatisch |
| α-Dihydroergocriptin | Ergot | 15 | Hepatisch |
| Lisurid | Ergot | 2-3 | Hepatisch/renal |
| Pergolid | Ergot | 7-16 | Hepatisch/renal |
| Piribedil | Non-Ergot | 12 | Hepatisch/renal |
| Pramipexol | Non-Ergot | 8-12 | Renal |
| Ropinirol | Non-Ergot | 6 | Renal |
| Rotigotin transdermal | Non-Ergot | 5-7 | Renal |
Im Falle einer nicht zufriedenstellenden Wirksamkeit oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen der Non-Ergot-Derivate können Ergot-Dopaminagonisten oder eine andere Monotherapie (s. u.) eingesetzt werden. Allerdings ist zu erwähnen, dass die meisten Nebenwirkungen, die unter Non-Ergot-Derivaten auftreten, auch unter Ergot-Derivaten erscheinen können, ergänzt um das Fibroserisiko. Auf die Frage, welcher Dopaminagonist eingesetzt werden soll, kann keine verbindliche Antwort gegeben werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit können interindividuell stark variieren. Praktische Gesichtspunkte, wie eine kurze Zeit der Aufdosierung bis zur wirksamen Tagesdosis, die Möglichkeit zur einmal täglichen Gabe bei jungen berufstätigen Patienten oder die Wahl eines Agonisten mit kürzerer Halbwertszeit mit dem Ziel der besseren Steuerbarkeit bei älteren Patienten können ausschlaggebend sein (siehe Tabelle 2). Zu Dosierungsrichtlinien und Äquivalenzdosen siehe Tabelle 3 und 4. Hinsichtlich Nebenwirkungen und sicherheitsrelevanter Aspekte siehe "Medikamentöse Therapie".
| Tabelle 3: | Dosierungsrichtlinien für die orale Therapie mit Dopaminagonisten. Im Einzelfall kann nach Abwägung von Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen sowie unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen die vom Hersteller vorgesehene Maximaldosis von Non-Ergot-Dopaminagonisten insbesondere bei jüngeren Patienten überschritten werden. Bei Ergot-Dopaminagonisten sollten die zugelassenen Maximaldosen wegen des potenziellen Fibroserisikos nicht überschritten werden |
| Substanz | Beginn | Wöchentliche Steigerung | Erhaltungsdosis | Gesamtdosis | Erfahrungen bis |
| Bromocriptin (Kirim, Pravidel) | 1,25 mg | 1,25-5 mg | 3 × 2,5-10 mg | 7,5-30 mg | 50-60 mg |
| Cabergolin (Cabaseril) | 0,5-1 mg morgens | 1 mg | 1 × 3-6 mg | 3-6 mg | 6-16 mg |
| α-Dihydroergocriptin (Almirid, Cripar) | 2 × 5 mg | 5 mg | 3 × 20-40 mg | 60-120 mg | 60-120 mg |
| Lisurid (Dopergin) | 0,1 mg abends | 0,1-0,2 mg | 3 × 0,4-1 mg | 1,2-3 mg | 5 mg |
| Pergolid (Parkotil) | 0,05 mg abends | 0,05 mg ab 0,75 mg: 0,25 mg | 3 × 0,5-1,5 mg | 1,5-5 mg | 5-16 mg |
| Piribedil (Clarium) | 50 mg abends | 50 mg alle 2 Wochen | 2-3 × 50 mg, bis 100-50-100 mg | 150-250 mg | 300 mg |
| Pramipexol (Sifrol) | 3 × 0,088 mg | 2. Woche: 3 × 0,18 mg 3. Woche: 3 × 0,35 mg Weiter wöchentlich um 3 × 0,18 mg | 3 × 0,35-0,7 mg | 1,05-3,3 mg | 3,5-5 mg |
| Ropinirol Standard (Requip) | 1 mg morgens | 1 mg ab 6 mg: 1,5-3 mg | 3 × 3-8 mg | 6-24 mg | 16-40 mg |
| Ropinirol retardiert (Requip Modutab) | 2 mg morgens | 2 mg | 6-24 mg | 6-24 mg | 24 mg |
| Rotigotin (Neupro) | 2 mg/24 h | 2 mg/24 h | 4-8 mg/24 h | 8-16 mg/24 h | 40 mg/24 h |
| Tabelle 4: | Äquivalenzdosen. Die angegebenen Äquivalenzdosen beruhen auf klinischer Erfahrung, sind als grober Anhaltspunkt zu verstehen und können im Einzelfall erheblich von den angegebenen Dosen abweichen. Außerdem ist zu beachten, dass die Dosis-Wirkungs-Beziehung nicht über den gesamten Dosierungsbereich linear ist |
| Äquivalenzdosen (klinische Erfahrung) | Einzeldosis |
| L-Dopa | 100 mg |
| Apomorphin | 3-5 mg (40-50 µg/kg) |
| Bromocriptin | 10-15 mg |
| Cabergolin | 1,5-2 mg |
| α-Dihydroergocriptin | 20-40 mg |
| Lisurid | 1 mg |
| Pergolid | 1 mg |
| Pramipexol | 0,7-1 mg (freie Base) |
| Piribedil | 60-90 mg |
| Ropinirol | 3-5 mg |
| Rotigotin | 4 mg/24 h |
Alternativtherapie, wenn ein besonders schneller Therapieeffekt benötigt wird
Wird ein besonders rascher Therapieeffekt benötigt (z. B. bei Gefahr des Arbeitsplatzverlustes), so kann die Behandlung im Einzelfall auch mit L-Dopa begonnen werden.
Nach maximal 4-6 Wochen Beginn einer zusätzlichen Dopaminagonisten-Therapie und Reduktion von L-Dopa auf die minimal benötigte Dosierung.
Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Bei geringgradig ausgeprägten Symptomen kann der Beginn einer Therapie mit L-Dopa häufig hinausgezögert werden durch:
| Bei mangelnder Wirksamkeit einer suffizient dosierten dopaminergen Therapie sollte immer die Diagnose nochmals überprüft und ein atypisches Parkinson-Syndrom (meist MSA oder PSP) nach Möglichkeit ausgeschlossen werden. |
Erhaltungstherapie
Dopaminagonisten-Monotherapie
Eine Monotherapie mit Dopaminagonisten kann im günstigen Fall in einer Minderheit über Jahre zufriedenstellend sein. Ausreichende Dosierungen (Tab. 3) müssen erzielt werden.
Kombinationstherapie
Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder Unverträglichkeit, bevor eine ausreichende Dosis erreicht wurde, wird zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet (Eindosierung s. u.). Ziel ist die ausreichende, durchgehend wirksame symptomatische Behandlung bei geringer L-Dopa-Dosis (soviel wie nötig, so wenig wie möglich) (A).
Ob und in welchem Umfang zu dieser dopaminergen Basis-Kombinationstherapie im Stadium einer stabilen Therapieantwort ohne Fluktuationen weitere Medikamente zur Behandlung der motorischen Parkinson-Symptomatik hinzugefügt werden sollen, muss im Einzelfall entschieden werden.
Standardtherapie: Levodopa-Monotherapie (A)
Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Bei geringgradig ausgeprägten Symptomen kann der Beginn einer Therapie mit L-Dopa manchmal hinausgezögert werden durch:
| Bei mangelnder Wirksamkeit einer ausreichend dosierten dopaminergen Therapie sollte immer die Diagnose nochmals überprüft und ein atypisches Parkinson-Syndrom (meist MSA oder PSP) nach Möglichkeit ausgeschlossen werden (bei Patienten älter als 70 Jahren eher PSP als MSA). |
Erhaltungstherapie
Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten (s. u.) (A).
In allen Therapiesituationen obsolet sind:
|
Wirkungsfluktuationen
Definition der Wirkungsfluktuationen
Wearing off-/End-of-Dose-Akinese:
Die häufigste und im Verlauf am frühesten auftretende Form der Wirkungsschwankungen ist ein Nachlassen der Medikamentenwirkung ca. 4-6 Stunden nach Einnahme ("wearing-off/end-of-dose"-Effekt). Dieses Phänomen manifestiert sich am häufigsten als:
"on-off":
Darunter versteht man einen sehr raschen Wirkungsverlust (mit oder ohne zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme), der akzentuiert werden kann durch Resorptionsprobleme bei Nahrungsaufnahme. Die Beweglichkeit kann ähnlich schnell wieder eintreten.
Freezing:
Plötzliche Blockade des Gehens (häufig beim Passieren von Engstellen) oder Unfähigkeit der Ganginitiierung.
Therapie der Wirkungsfluktuationen
Wearing-off-/End-of-Dose-Akinese:
Folgende Maßnahmen sind einzeln oder in Kombination möglich:
| Cave | Variable Resorption von L-Dopa Retard am Tage (Mahlzeiten), daher schlechte Steuerbarkeit! |
Paroxysmale "On-off"-Fluktuationen:
Zusätzlich zu oben genannten Maßnahmen:
Freezing im Off:
Dyskinesien
Definition der Dyskinesien
On-Dyskinesien:
Treten bei relativ guter Beweglichkeit auf. Meist choreatische nicht schmerzhafte Dyskinesien:
Off-Dyskinesien:
Treten bei niedriger dopaminerger Stimulation im Off auf. Meist schmerzhafte Dystonien:
Biphasische Dyskinesien:
Treten zu Beginn und/oder am Ende der On-Phase in Zeiten intermediärer Beweglichkeit und wechselnder dopaminerger Stimulation auf.
Oft dystone, seltener ballistische Dyskinesien oder repetitive Bewegungen der Beine oder Arme, die als sehr unangenehm empfunden werden.
Therapie der Dyskinesien
Choreatische "Peak-dose"- und "Plateau"-Dyskinesien:
Manche Patienten ziehen es vor, längere Zeit im "On" zu verbringen, damit aber gleichzeitig vermehrt dyskinetisch zu sein. Diese Form der Dyskinesien spricht meist auf eine Reduktion der dopaminergen Stimulation an, was aber wegen der dann oft zunehmenden Akinese nicht toleriert wird. Wenn darüber hinaus eine Therapie der Dyskinesien erforderlich ist:
| Cave | Initial kann es zunächst zu einer Verstärkung der Dyskinesien kommen. Erst bei (mittleren bis) hohen Dopaminagonisten-Dosen stellt sich im Verlauf eine Abnahme der Dyskinesien ein. |
Off-Dystonien:
Ziel ist es, die dopaminerge Stimulation zu steigern:
Biphasische Dyskinesien:
Die dopaminerge Stimulation sollte hier relativ hoch und vor allem gleichmäßig sein, was oft durch dann hinzutretende On-Dyskinesien begrenzt wird.
Zunächst Basistherapie wie oben beschrieben, bis die Symptome Akinese und Rigor ausreichend gebessert sind (A). Wenn dann noch ein therapiebedürftiger Tremor besteht, werden folgende Therapiemaßnahmen empfohlen:
Ruhetremor
| Cave | Anticholinerge Nebenwirkungen, insbesondere kognitive Störungen, bei älteren Patienten! |
| Cave | Wegen möglicher QT-Zeit-Verlängerung mit der Folge von lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen ist eine kardiologische Mitbehandlung und eine regelmäßige Kontrolle des EKG erforderlich. Budipin ist nur über kontrollierte Verschreibung verfügbar und wird deswegen als Reservemedikament angesehen. |
Falls Emotion oder psychologische Belastung den Ruhetremor deutlich verstärken, zusätzliche Gabe von
| Cave | Wegen möglicher reversibler Agranulozytose ist eine wöchentliche Kontrolle des Blutbildes in den ersten 18 Behandlungswochen, danach monatlich notwendig.(Reservemedikament! Einzelheiten s. dopamimetische Psychose.) |
Bei weiterer Therapieresistenz und schwerer Behinderung:
Ruhe- und Haltetremor
Akinetische Krise
Durchbrechung der akinetischen Krise
| Cave | Hohes Psychose-Risiko unter Amantadin bei älteren, akut allgemeinerkrankten Parkinson-Patienten (renale Eliminierung). |
Medikamentös induzierte Psychose
Eine exogene, medikamenteninduzierte Psychose kann grundsätzlich durch alle Parkinson-Medikamente verursacht werden. Etwa 10-30 % aller Patienten mit einem Parkinson-Syndrom entwickeln visuelle Verkennungen bis Halluzinationen oder seltener auftretende paranoide Störungen während der Langzeittherapie.
Verwirrtheitszustände mit Desorientiertheit sind vornehmlich bei Vorliegen einer Demenz oder unter Therapie mit Anticholinergika zu beobachten. Visuelle Halluzinationen und psychotische Symptome treten bei Patienten mit kognitiven Störungen häufiger auf als bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung (siehe Anhang, Demenz vom Lewy-Körper-Typ).
Psychotische Symptome treten in der Regel in der unten genannten zeitlichen Abfolge auf.
Schweregrade medikamentös induzierter psychotischer Erscheinungen:
Reduktion von Anti-Parkinson-Medikamenten
Treten Halluzinationen oder eine beginnende paranoide Psychose erstmals im Rahmen einer Medikationsänderung auf, sollte zunächst die letzte Änderung der Medikation zurückgenommen werden (A). Möglicherweise remittiert hierdurch die psychiatrische Symptomatik nicht vollständig.
Tritt die Psychose ohne vorherige Medikationsänderung auf, sollte eine Änderung der Medikation in der folgenden Reihenfolge durchgeführt werden:
| Cave | Die abrupte Beendigung der oben genannten Medikation (besonders Anticholinergika, Amantadin oder trizyklische Antidepressiva mit einer anticholinergen Komponente) können in Einzelfällen zu einem Entzugssyndrom und zur Verschlechterung der Verwirrtheit führen. Bei plötzlichem Absetzen der Dopaminergika kann es zu einer starken Verschlechterung der Motorik kommen. Im Extremfall kann ein malignes L-Dopa-Entzugssyndrom mit zusätzlicher Hyperthermie, Tachykardie und Bewusstseineintrübung (fakultativ: CK-Erhöhung, Transaminasenanstieg, Leukozytose) resultieren. Diese kann bei Dopaminagonisten mit längerer Halbwertszeit (z. B. Cabergolin) auch erst nach Tagen einsetzen. |
Therapie mit antipsychotischen Medikamenten
Antipsychotische Medikamente werden immer dann eingesetzt, wenn die Psychose durch Absetzen/Reduktion der Parkinson-Medikamente nicht hinreichend gebessert werden kann oder wenn es zu einer nicht tolerablen Verschlechterung der Motorik kommt. Zum Einsatz kommen bevorzugt atypische Neuroleptika.
Derzeit werden Clozapin und Quetiapin (Off-Label-Use) als Mittel der ersten Wahl zur Therapie medikamentös induzierter Psychosen bei Parkinson-Patienten empfohlen. Die gute Wirksamkeit von Clozapin ist durch mehrere Studien belegt (↑↑) (Parkinson Study Group 1999, Morgante et al. 2002), davon mehrere kontrolliert doppelblind. Gleichzeitig kommt es nur in Ausnahmefällen zu einer Verschlechterung der Motorik. Die Tagesdosen liegen mit 12,5-100 mg/d (mittlere Dosis 25 mg/d) für die Behandlung medikamentös induzierter Psychosen deutlich niedriger als die Dosen für die Behandlung der Schizophrenie. Clozapin ist wegen des Agranulozytoserisikos nur zur kontrollierten Verschreibung zugelassen. Nach Beginn der Behandlung mit Clozapin müssen Blutbildkontrollen während der ersten 18 Wochen der Behandlung einmal wöchentlich, später alle 4 Wochen während der gesamten Dauer der Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung durchgeführt werden.
Wegen der Restriktionen beim Einsatz von Clozapin (Agranulozytoserisiko) wird Quetiapin als Alternative eingesetzt. Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Quetiapin bei medikamentös induzierten Psychosen existieren kontroverse Studienergebnisse, die eine allgemeine Empfehlung nicht rechtfertigen (↔).
Die Verwendung von anderen sogenannten atypischen Antipsychotika wie Olanzapin, Risperidon, Sulpirid, Ziprasidon, Aripiprazol, Thioridazin oder auch Melperon und ähnlichen niederpotenten Neuroleptika wird nicht empfohlen, da diese Medikamente ausgeprägte akinetisch rigide Symptome, auch in niedrigen Dosen und mit einer Latenz von mehreren Wochen, hervorrufen können.
| Cave | Verwirrtheit unter Clozapin und Quetiapin! Dies kann bei dementen Patienten durch die anticholinergen Nebenwirkungen hervorgerufen werden. |
Impulskontrollstörung, dopaminerges Dysregulationssyndrom, Punding
Im Krankheitsverlauf können spezielle Verhaltensstörungen auftreten, die mit der dopaminergen Therapie in Zusammenhang stehen. Hierzu gehören Impulskontrollstörungen, das dopaminerge Dysregulationssyndrom sowie Punding. Das dopaminerge Dysregulationssyndrom ist durch ein Verhaltensmuster gekennzeichnet, das zu einer stetigen Zunahme der dopaminergen Dosis führt, über das Ausmaß hinaus, das zur Kontrolle der motorischen Symptome erforderlich ist. Dosissteigerungen werden häufig eigenmächtig und heimlich vorgenommen. Prädisponierende Faktoren sind ähnlich wie bei den Impulskontrollstörungen eine hohe dopaminerge Dosierung, ein jüngeres Erkrankungsalter, Substanzgebrauch, Depression sowie Persönlichkeitsmerkmale aus dem Bereich Risikofreude. "Punding" beschreibt eine spezifische Verhaltensstörung, die mit einem dopaminergen Dysregulationssyndrom assoziiert sein kann, aber auch unter (meist höher dosierter) dopaminerger Therapie ohne Steigerungstendenz durch die Patienten auftreten kann. Es handelt sich um spezifische, komplexe, stereotyp wiederholte Tätigkeiten (z. B. Ordnen, Sammeln von Gegenständen, Manipulation von technischen Geräten) ohne Zielorientierung. Die Aktivitäten können nur schwer unterbrochen werden und werden vom Patienten als entspannend und angenehm empfunden.
Die Therapie des dopaminergen Dysregulationssyndroms und Pundings gestaltet sich fast immer schwierig, da die angestrebte Dosisreduktion der dopaminergen Therapie von Patientenseite meist nicht erwünscht und durchgeführt wird. Zur Therapie der Impulskontrollstörung.
Depression
Die Depression ist die häufigste psychiatrische Störung bei der Parkinson-Krankheit. Depressive Episoden erschweren häufig den Verlauf der Erkrankung und reduzieren deutlich die Lebensqualität der Patienten. Die in der Literatur vorliegenden Prävalenzschätzungen variieren zwischen 7 und 76% und depressive Episoden treten deutlich häufiger auf als bei Patienten mit anderen nicht neurologischen Erkrankungen. Es besteht keine klare Korrelation zwischen dem Grad der motorischen Behinderung und der Ausprägung der depressiven Symptomatik.
Therapie
Die Therapie der depressiven Symptome ist vielfältig. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte zur Therapie beim IPS, die sich miteinander kombinieren lassen: Aufklärung über die Krankheitsbilder Depression und Parkinson-Krankheit (Psychoedukation) sowie spezielle psychotherapeutische Verfahren, Psychopharmakotherapie, andere somatische Verfahren, wie Schlafentzug, transkranielle Magnetstimulation (TMS) und Elektrokrampftherapie (EKT). Zur Bewertung nichtpharmakologischer Therapieansätze sei auf die Literatur verwiesen.
Pharmakotherapie
Die dopaminerge Behandlung des Parkinson-Syndroms kann gelegentlich schon eine Besserung der depressiven Symptomatik bewirken, wobei hier einigen Substanzen, wie z. B. Pramipexol, selbst eine antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben wird. Eindeutige Belege hierfür gibt es jedoch nicht. Die depressive Symptomatik kann aber auch nach Einleiten einer erfolgreichen dopamimetischen Therapie fortbestehen. Häufig wird dann eine zusätzliche antidepressive Therapie notwendig.
Antidepressiva:
Es liegen nur wenige kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Depression im Rahmen eines Parkinson-Syndroms vor. Eine Metaanalyse konnte keine sichere Wirksamkeit von Antidepressiva überhaupt nachweisen (Weintraub et al. 2005) (↔). Parkinson-Patienten scheinen deutlich schlechter auf die Medikation anzusprechen als ältere Patienten ohne Parkinson-Syndrom. Die Empfehlungen zu ihrem Einsatz basieren daher im Wesentlichen auf Erfahrungswerten. Die individuelle Auswahl eines Medikamentes sollte aufgrund seines pharmakologischen Profils und der spezifischen Klinik des Patienten erfolgen.
SSRIs:
Der antidepressive Effekt von SSRIs konnte bisher nicht sicher nachgewiesen werden. Allerdings waren die entsprechenden Studien teilweise nicht ausreichend gepowert. Da die Verträglichkeit besser ist als die von Trizyklika, werden sie diesen in der Praxis oft vorgezogen (A). Die gleichzeitige Einnahme von Fluvoxamin und Fluoxetin sowie MAO-B-Hemmern ist aufgrund der Gefahr eines akuten serotonergen Syndroms kontraindiziert. Eingesetzt werden unter anderem:
Trizyklische Antidepressiva:
Trizyklische Antidepressiva, vor allem Amitriptylin, sind der Studienlage nach möglicherweise wirksam. Aufgrund ihrer anticholinergen Nebenwirkungen (Psychoserisiko, kognitive Beeinträchtigung) sind sie aber oft schlecht verträglich (C). Am häufigsten werden folgende Substanzen verwendet:
Sonstige Antidepressiva (B):
| Cave | Die gleichzeitige Einnahme von Moclobemid mit MAO-B-Inhibitoren ist kontraindiziert. |
Kontraindiziert sind wie in der Psychosetherapie alle herkömmlichen Neuroleptika, da diese bereits in geringen Dosen die akinetisch-rigiden Beschwerden verstärken können. Auch Lithium kann zu einer derartigen Verschlechterung führen.
Demenz
Etwa 30-40% der Parkinson-Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Demenz. DLK (Demenz vom Lewy-Körper-Typ) und PKD (Parkinson-Krankheit und Demenz) sind klinisch definierte Syndrome. Für die DLK existieren gegenwärtig validierte Konsensus-Kriterien (siehe Anhang: Demenz vom Lewy-Körper-Typ), nicht jedoch für die PKD. Weder die ICD-10 Klassifikation noch das DSM-IV stellen operationalisierte Kriterien vor.
Die PKD unterscheidet sich von der DLK durch das zeitlich unterschiedliche Auftreten der extrapyramidalmotorischen Symptome: Bei Parkinson-Patienten sollten definitionsgemäß motorische Symptome ein Jahr vor der demenziellen Entwicklung auftreten, während Patienten mit einer Demenz vom Lewy-Körper-Typ die Parkinson-Symptome oftmals gleichzeitig oder nach der Demenz entwickeln. Diese 1-Jahres-Regel ist "willkürlich". Bei Patienten mit PKD und DLK finden sich in der neuropsychologischen Untersuchung Störungen des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, der Sprache, der psychomotorischen Performance, Störung der exekutiven Funktionen und ausgesprochen auffällige Defizite in den visuell-räumlichen und visuell-konstruktiven Fähigkeiten. Letztere sind weitaus stärker ausgeprägt als bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ, während die Gedächtniseinbußen deutlich geringer ausgebildet sind als bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ.
Die bereits in einigen offenen Studien nachgewiesene Wirksamkeit des Cholinesterase-Hemmers Rivastigmin (3-12 mg) auf kognitive Funktionen bei Parkinson-Patienten konnte in einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie belegt werden (↑) (Emre et al. 2004). Rivastigmin wurde 2006 zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei der Parkinson-Krankheit zugelassen. Die Cochrane Collaboration bewertet Rivastigmin trotz der ungenügenden Datenlage als ein Medikament mit einem moderaten, aber klinisch bedeutsamen Effekt bei 15% der Patienten (A). Kleine plazebokontrollierte oder offene Studien liegen zur Wirksamkeit der Cholinesterase-Hemmer Donepezil (Off-Label-Use) und Galantamin (Off-Label-Use) vor. Eine signifikante Verschlechterung akinetisch-rigider Symptome wurde unter Cholinesterase-Hemmern nicht beschrieben, jedoch findet sich eine transiente Zunahme des Tremors nur in der Aufdosierungsphase.
Die Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern auftreten, dürfen nicht vernachlässigt werden. Entsprechend halten wir in den ersten 4 Wochen nach Eindosierung von Cholinesterase-Hemmern einen engen Kontakt mit den Parkinson-Patienten und deren Angehörigen. Gegenwärtig fehlen Daten zur Langzeitwirkung von Rivastigmin und anderen Cholinesterase-Hemmern, insbesondere existieren auch keine Daten, wann die Therapie beendet werden soll.
| Cave | Bei Parkinson-Patienten mit Demenz sollten Medikamente mit anticholinerger Wirkung vermieden werden. Anticholinergika können zu einem akuten deliranten Syndrom führen. Weiterhin steigt das Risiko einer dopaminerg induzierten Psychose bei Vorliegen eines demenziellen Syndroms. |
Autonome Funktionsstörungen
Schwere autonome Störungen, die zu Beginn oder in einem frühen Erkrankungsstadium auftreten, sprechen gegen die Diagnose eines IPS und für eine Multisystematrophie. Störende vegetative Symptome können sich jedoch auch bei Patienten mit IPS, dann meist erst im Erkrankungsverlauf entwickeln.
Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit medikamentöser Maßnahmen bei autonomen Funktionsstörungen im Rahmen eines Parkinson-Syndroms liegen kaum vor (↔). Die Empfehlungen zu ihrem Einsatz basieren daher im Wesentlichen auf Erfahrungswerten.
Orthostatische Hypotonie
Die orthostatische Hypotonie zählt zu den nichtmotorischen Symptomen des IPS und kann sich unter dopaminerger Therapie verschlechtern. Folgende Maßnahmen werden empfohlen:
Störungen der Blasenfunktion
Rund 60% der Patienten mit IPS leiden unter Blasenstörungen. Alters- und geschlechtsspezifische Ursachen müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Zu den Blasensymptomen beim IPS zählen Harndrang, eine erhöhte Miktionsfrequenz sowie Nykturie. Die häufigste Form der Blasenstörung ist eine Detrusorhyperaktivität, die klinisch als Dranginkontinenz ohne Restharnbildung imponiert. Detrusorhypoaktivität ist bei Parkinson-Patienten selten und dann meist medikamentös durch Anticholinergika oder trizyklische Antidepressiva hervorgerufen. Eine ausgeprägte Inkontinenz bei IPS findet sich ebenfalls nur selten und ist allenfalls ein Symptom im deutlich fortgeschrittenen Stadium oder auf die Akinese zurückzuführen.
Therapie der Detrusorhyperaktivität:
| Cave | Aufgrund der anticholinergen Wirkung von Oxybutynin kann es in Einzelfällen zu psychotischen Erscheinungen kommen. |
Störungen der männlichen Sexualfunktion
Häufig stellen Medikamente (Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva, SSRIs, Betablocker) die Ursache einer Störung der männlichen Sexualfunktion dar, sie tritt aber auch spontan auf. Eine früh im Verlauf auftretende Impotenz sollte allerdings den Verdacht auf eine Multisystematrophie lenken. Die häufigsten Beschwerden der männlichen Sexualfunktion sind Erektionsstörungen. Die dopaminerge Medikation führt bei einem Teil der Patienten zu einer gesteigerten Libido.
Therapie der erektilen Dysfunktion:
Gastrointestinale Funktionsstörungen
Neben Schluckstörungen ist die Entleerung des Magens bei Patienten mit IPS häufig verzögert. Eine Therapie mit L-Dopa, Dopaminagonisten, Anticholinergika, trizyklischen Antidepressiva, Amantadin und Antihistaminika kann dieses Symptom verstärken und zu verminderter Bioverfügbarkeit der Medikamente führen. Domperidon (3 × 10-20 mg/d) besitzt hierbei eine leicht motilitätssteigernde Wirkung.
Etwa ein Drittel der unter 60-jährigen und zwei Drittel der über 60-jährigen Parkinson-Patienten sind von Erkrankungen der intestinalen Funktion, besonders Obstipationen, betroffen. Diese nehmen mit steigendem Alter zu. Anticholinergika verstärken Häufigkeit und Intensität der Obstipation.
Therapie der Obstipation:
Sialorrhö
Patienten mit IPS klagen häufig über Sialorrhö, die durch seltenes Schlucken hervorgerufen wird. Zur Besserung der Beschwerden empfehlen wir folgende Maßnahmen:
Schlafstörungen
Schlafstörungen gehören zu den häufigsten Beschwerden, die Parkinson-Patienten vortragen. Diese sind 1. Teil der Krankheit selbst, 2. bedingt durch die Pharmakotherapie und 3. treten sie als Komorbidität auf.
Im Rahmen des IPS werden Schlafstörungen bei De-novo-Patienten, aber auch bei behandelten Patienten während des Abklingens der Medikamentenwirkung in der zweiten Hälfte der Nacht unter anderem durch die dann auftretende nächtliche Akinese bzw. das Wiederauftreten des Ruhetremors bedingt. Auch Dystonien bei Beginn der Off-Phasen werden sowohl im Früh- als auch im Spätstadium während der Nacht beklagt. Schlafstörungen, die durch eine Akinese oder schmerzhafte Dystonie bedingt sind, können durch Anpassung der Parkinson-Medikation gebessert oder behoben werden (retardierte L-Dopa-Präparationen, langwirksame oder kontinuierlich applizierbare Dopaminagonisten, schnell wirksames dispersibles L-Dopa am Morgen).
Eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) kann in einem hohen Prozentsatz bei ansonsten motorisch unauffälligen Individuen das zukünftige Auftreten eines Parkinson-Syndroms (Alphasynukleinopathie - Parkinson-Krankheit, Demenz vom Lewy-Körper Typ, Multisystematrophie) voraussagen. Die Kombination einer gestörten Geruchswahrnehmung und einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung stellt möglicherweise einen Prädiktor mit hoher Voraussagekraft für das Auftreten eines Subtyps der Parkinson-Krankheiten dar. Bei Verdacht auf Vorliegen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung durch fremdanamnestische Angaben, z. B. Sprechen oder Schreien im Schlaf, heftige motorische Entäußerungen im Schlaf, aus dem Bett fallen, und ähnlichen Symptomen, begleitet von Albträumen, sollte eine Schlaflaboruntersuchung mit Videoaufzeichnung durchgeführt werden. Ein Therapieversuch der REM-Schlaf-Verhaltensstörung kann mit Clonazepam erfolgen.
Aus der Gruppe der Pharmakotherapeutika führen insbesondere die Dopamimetika zur Zunahme von intensiven Traumphasen bis zu Halluzinationen. Diese dopamimetikainduzierten Psychosen sind in der Regel der therapielimitierende Faktor im Spätstadium. Andererseits führen Dopamimetika, insbesondere die Dopaminagonisten, zu einer Schlafverkürzung und entweder hierdurch bedingt oder aber auch unabhängig zu einer Tagesmüdigkeit bis zu Schlafattacken während des Tages (siehe Nebenwirkungen Dopaminagonisten).
In die dritte Kategorie fallen die Komorbiditäten von IPS und Restless-Legs-Syndrom, Narkolepsie und Schlafapnoe, nicht zu sprechen von den Komorbiditäten der pulmologischen und kardiologischen Erkrankungen bei Parkinson-Patienten. Schlafstörungen sind auch bedingt durch Blasenentleerungsstörungen, die - wenn verbunden mit akinetischen Zuständen - oft zu einem Einnässen führen oder den Patienten zwingen, rechtzeitig und häufig den Schlaf zu unterbrechen, um die Blasenentleerung zu garantieren.
Sämtliche unten angegebenen Therapieempfehlungen (bis auf DLK beruhen auf Ergebnissen von Pilotstudien, die weder plazebokontrolliert, noch randomisiert, noch prospektiv durchgeführt wurden, sowie auf empirischen Erfahrungswerten (↔)
. Da die medikamentöse Behandlung bei allen Krankheiten häufig nur eine geringe Wirksamkeit zeigt, sollten auf jeden Fall ergänzende Maßnahmen wie Physiotherapie, Ergotherapie, Logotherapie und psychosoziale Maßnahmen ergriffen werden.
Multisystematrophie, Parkinson-Typ(MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C)
Diagnosekriterien
Die in Tabelle 5 und 6 aufgelisteten Diagnosekriterien werden 2008 gemäß einer Internationalen Konsensuskonferenz publiziert (Gilman et al. 2008).
Tabelle 5: Diagnostische Kriterien der Multisystematrophie (MSA)
| Diagnose | Kriterien und Symptome |
| Mögliche MSA | Parkinson-Syndrom (Bradykinesie mit Rigor, Tremor oder posturaler Instabilität) oder zerebelläres Syndrom (Gangataxie mit zerebellärer Dysarthrie, Extremitätenataxie oder zerebellärer Okulomotorikstörung) plus zumindest ein Symptom hinweisend auf autonome Störung (sonst nicht erklärbare Blaseninkontinenz oder unvollständige Blasenentleerung, erektile Dysfunktion oder signifikanter orthostatischer Blutdruckabfall ohne Erfüllung der Kriterien für wahrscheinliche MSA plus mindestens ein Zusatzsymptom für mögliche MSA |
| Wahrscheinliche MSA | Autonome Störung mit Blaseninkontinenz (Unfähigkeit, die Blasenentleerung zu steuern, begleitet von erektiler Dysfunktion bei Männern) oder orthostatischer Abfall des Blutdrucks bei 3-minütigem Stehen von > 30 mmHg systolisch oder > 15 mmHg diastolisch plus Parkinson-Syndrom mit fehlendem/geringem Ansprechen auf L-Dopa oder zerebelläres Syndrom (Gangataxie mit zerebellärer Dysarthrie, Extremitätenataxie oder zerebellärer Okulomotorikstörung) |
| Definitive MSA | Pathologischer Nachweis einer hohen Dichte an α-Synuklein-positiven glialen zytoplasmatischen Einschlüssen in Verbindung mit degenerativen Veränderungen im nigrostriatalen und olivopontozerebellären System |
| Tabelle 6: | Zusatzsymptome für eine mögliche Multisystematrophie des Parkinson-Typs (MSA-P) oder des zerebellären Typs (MSA-C) |
| Mögliche MSA-P oder MSA-C | Babinski-Zeichen mit Reflexsteigerung Stridor |
| Mögliche MSA-P | Schnell progressives Parkinson-Syndrom Fehlendes/geringes Ansprechen auf L-Dopa Gangataxie, zerebelläre Dysarthrie, Extremitätenataxie oder zerebelläre Okulomotorikstörung Dysphagie innerhalb von 5 Jahren nach motorischem Erkrankungsbeginn Atrophie von Putamen, mittlerem Kleinhirnstiel, Pons oder Zerebellum in der MRT Hypometabolismus im Putamen, Hirnstamm oder Zerebellum in der FDG-PET |
| Mögliche MSA-C | Parkinson-Syndrom (Bradykinesie und Rigor) Atrophie von Putamen, mittlerem Kleinhirnstiel oder Pons in der MRT Hypometabolismus im Putamen in der FDG-PET Präsynaptische striatonigrale dopaminerge Denervation in der SPECT oder PET |
Eine eigenständige medikamentöse Behandlung ist nicht bekannt. Bei einem Teil der Patienten bessern, vor allem in der Initialphase, L-Dopa und Dopaminagonisten sowie Amantadin die extrapyramidalmotorische Symptomatik in begrenztem Umfang. Es existieren keine spezifischen Behandlungsverfahren für die Kleinhirnfunktionsstörungen und die Pyramidenbahnbeteiligung im Rahmen der MSA.
Im Gegensatz zu Patienten mit der Parkinson-Krankheit reagieren etwa zwei Drittel der MSA-Patienten nicht oder nur sehr gering auf eine Behandlung mit L-Dopa. Ein geringer Effekt ist in der Regel besser zu erkennen, wenn die Substanz abgesetzt wird. Das restliche Drittel zeigt eine mittlere bis gute Antwort auf L-Dopa. Etwa 10% aller Patienten mit MSA berichten über eine Besserung der Symptome, wie sie sonst nur bei der Parkinson-Krankheit beobachtet wird. Jede Art von Reaktion auf L-Dopa nimmt in der Regel jedoch über 1-2 Jahre ab. Die Tatsache, dass bis zu einem Drittel aller Patienten mit MSA-P auf L-Dopa ansprechen, rechtfertigt es, in jedem Fall, einen Therapieversuch mit einer ausreichenden Tagesdosis (bis 1000 mg) vorzunehmen. In sehr seltenen Fällen können MSA-Patienten, die auf eine adäquate Dosis von L-Dopa nicht reagieren, eine Besserung auf die Gabe von Dopaminagonisten erfahren. Um eine Verschlechterung der orthostatischen Hypotonie zu vermeiden, sollte das Eindosieren von L-Dopa oder Dopaminagonisten unter Domperidon-Schutz geschehen. Reagiert der Patient weder auf L-Dopa noch auf Dopaminagonisten, kann Amantadin versucht werden. Bezüglich des Einsatzes anderer Antiparkinsonmittel gibt es keine empirische Grundlage.
| Cave | Alle Parkinsonmedikamente können die autonomen Funktionen verschlechtern. |
Weitere Maßnahmen
Blepharospasmus:
Inspiratorischer Stridor:
Symptomatische orthostatische Hypotension:
Dranginkontinenz:
| Cave | Aufgrund der anticholinergen Wirkung von Oxybutynin kann es in Einzelfällen zu psychotischen Erscheinungen kommen. |
Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
Diagnosekriterien
Die in Tabelle 7 und 8 aufgelisteten Diagnosekriterien wurden nach einer internationalen Konsensuskonferenz 1996 publiziert (Litvan et al. 1996) und finden derzeit trotz kontroverser Diskussion weiterhin Anwendung.
Tabelle 7: Obligate Diagnosekriterien der progressiven supranukleären Blickparese (PSP)
| Mögliche PSP | Allmählich progressive Erkrankung mit Beginn nach dem 40. Lebensjahr |
| Entweder vertikale supranukleäre Blickparese (nach oben oder unten)oder Verlangsamung der vertikalen Sakkaden und prominente posturale Instabilität mit Stürzen im ersten Jahr nach Krankheitsbeginn | |
| Kein Hinweis auf eine andere Krankheit als Erklärung für die vorgenannten Symptome | |
| Wahrscheinliche PSP | Allmählich progressive Erkrankung mit Beginn nach dem 40. Lebensjahr |
| Vertikale supranukleäre Blickparese (nach oben oder unten) und prominente posturale Instabilität mit Stürzen im ersten Jahr nach Krankheitsbeginn | |
| Kein Hinweis auf eine andere Krankheit als Erklärung für die vorgenannten Symptome | |
| Definitive PSP | Klinisch mögliche oder wahrscheinliche PSP und histopathologische Zeichen einer typischen PSP |
Tabelle 8: Supportive Diagnosekriterien der progressiven supranukleären Blickparese (PSP)
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Nach Williams et al. (2007) lassen sich klinisch 3 Phänotypen der PSP unterscheiden: Richardson's Syndrom (RS), PSP-Parkinson Syndrom (PSP-P) und Pure Akinesia with Gait Freezing (PAGF). Das RS ist durch posturale Instabilität, Stürze, supranukleäre Blickparese und kognitive Dysfunktion in den ersten 2 Jahren der Erkrankung charakterisiert. Die PSP-P ist durch einen asymmetrischen Beginn, Tremor oder Extremitätendystonie sowie ein initial positives Ansprechen auf L-Dopa gekennzeichnet. PAGF präsentiert sich klinisch mit einem progredienten Freezing, während Blickparese, Extremitätenrigor, Ansprechen auf L-Dopa oder Demenz in den ersten 5 Jahren der Erkrankung nicht vorherrschen.
Sind die klinischen Kriterien für eine mögliche oder eine wahrscheinliche PSP erfüllt, handelt es sich am ehesten um ein RS. PSP-P ähnelt in seiner klinischen Manifestation in den ersten Jahren der Parkinson-Krankheit und bereitet daher besondere Schwierigkeiten in der initialen Differenzialdiagnosestellung.
Medikamentöse Therapie
Maximal 10% der Patienten mit PSP profitieren von einer Behandlung mit L-Dopa oder Dopaminagonisten. Der Effekt ist in der Regel gering und nicht lange andauernd. Ähnlich ernüchternd sind die Ergebnisse mit Anticholinergika. In Einzelfällen wird eine leichte Abnahme der Beschwerden unter Amantadingabe beobachtet. Initial leichte bis mittelgradige Verbesserungen werden auch bei einem Teil der Patienten mit Amitriptylin beobachtet. Die Veränderungen können entweder nur einzelne klinische Symptome, wie die Okulomotorikstörung, andererseits aber das Gesamtbild betreffen. In jedem Fall erscheint diese Substanz für die Therapie der Affektinkontinenz und der psychomotorischen Verlangsamung geeignet.
| Cave | Dopaminergika und Amantadin beinhalten ein erhebliches Psychoserisiko. |
Weitere Maßnahmen
Blepharospasmus:
Schwere Dysphagie:
Kortikobasale Degeneration (CBD)
Diagnosekriterien
Bislang sind keine allgemein akzeptierten Diagnosekriterien definiert worden. Die CBD ist durch ein nicht auf L-Dopa ansprechendes PS mit zusätzlichen atypischen Symptomen (Alien-Limb-Phänomen, fokale Dystonien, Myoklonie, irregulärer Halte- und Aktionstremor) gekennzeichnet.
Medikamentöse Therapie
Kontrollierte Studien zur Therapie der CBD wurden bislang nicht durchgeführt. Die Krankheit kann in ihrem Verlauf nicht aufgehalten werden. Dennoch sollte versucht werden, einzelne Aspekte der Erkrankung symptomatisch zu behandeln. Als effektivstes Medikament stellte sich L-Dopa heraus. Bei der Beurteilung des Therapieeffekts ist allerdings auf eine ausreichend hohe Dosierung von L-Dopa zu achten. Der Einsatz von Dopaminagonisten erscheint in der Therapie der CBD derzeit nicht gerechtfertigt.
Der Myoklonus besserte sich in etwa 20-25% der Fälle auf die Gabe von Benzodiazepinen, d. h. üblicherweise von Clonazepam. Betablocker wie Propranolol können den Aktions-/Haltetremor im Frühstadium leicht bessern, ihre Wirkung nimmt jedoch mit fortschreitender Erkrankung ab, insbesondere wenn der Tremor durch einen Myoklonus überlagert wird.
Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK)
Hinsichtlich ausführlicherer Informationen zur Diagnose und Therapie der Demenz vom Lewy-Körper-Typ verweisen wir auf die Leitlinie "Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz und der Demenz mit Lewy-Körpern".
Diagnosekriterien
Obwohl die klinische Differenzialdiagnose gegenüber der Parkinson Krankheit mit Demenz kontrovers diskutiert wird, kommen die 2005 publizierten Diagnosekriterien weiterhin zur Anwendung (Tab. 9). Unserer Einschätzung nach ist die DLK eine Variante der Parkinson-Krankheit.
Tabelle 9: Konsensuskriterien für die Diagnose der Demenz vom Lewy-Körper-Typ (nach McKeith 2005)
| Hauptmerkmale (bestimmend für die Diagnose einer möglichen oder wahrscheinlichen DLK) | |
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| Kernmerkmale (zwei zusätzliche Merkmale sind ausreichend für die Diagnose einer wahrscheinlichen DLK, ein Merkmal für die Diagnose einer möglichen DLK) | |
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Verdachtsmerkmale
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Unterstützende Merkmale
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Befunde, die die Diagnose wenig wahrscheinlich machen
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Medikamentöse Therapie
Die motorische Beschwerdesymptomatik im Rahmen des Parkinson-Syndroms kann initial auf dopaminerge Therapie ansprechen, meist ist aber der therapeutische Effekt nicht so ausgeprägt wie beim idiopathischem Parkinson-Syndrom. Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit dopaminerger Substanzen liegen derzeit nicht vor (↔). Aufgrund der Gefahr des Auftretens bzw. der Entgleisung der psychotischen Symptomatik sollte L-Dopa in möglichst niedriger Dosierung (ggf. in Kombination mit einem COMT-Hemmer) den Dopaminagonisten immer vorgezogen werden (A).
Kognitive Funktionen und Halluzinationen können sich bei der DLB unter der Therapie mit Cholinesterase-Hemmern bessern. Eine doppelblinde plazebokontrollierte Multizenterstudie zur Wirksamkeit von Cholinesterase-Hemmern bei DLK-Patienten liegt allerdings nur für Rivastigmin vor (↑) (A) (McKeith et al. 2000). Für die Wirkung anderer Cholinesterase-Hemmer liegen bisher nur Studien mit kleineren Fallzahlen vor. Sowohl bei Galantamin als auch bei Donepezil waren keine verschlechternden Effekte auf die motorischen Symptome, eine antidementive Wirkung war anhand der verwendeten Skalen zur Messung kognitiver Funktionen nachweisbar. Die Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern auftreten, dürfen nicht vernachlässigt werden. Die Patienten sollten in den ersten 4 Wochen nach Eindosierung von Cholinesterase-Hemmern engmaschig überwacht werden. Gegenwärtig fehlen Daten zur Langzeitwirkung von Rivastigmin und anderen Cholinesterase-Hemmern.
Zur Behandlung der Halluzinationen stehen atypische Neuroleptika zur Verfügung (B). Konventionelle Neuroleptika dürfen bei Patienten mit DLB aufgrund der Gefahr extrapyramidaler Krisen (z. B. neuroleptisch malignes Syndrom) nicht eingesetzt werden (A). Bei 80% treten diese Nebenwirkungen auf klassische Neuroleptika auf, bei ca. 54% sind diese als schwer einzustufen. Nebenwirkungen treten bei neueren atypischen Neuroleptika in geringerem Maß auf, wurden jedoch auch für Risperdal, Olanzapin, Clozapin und Quetiapin beschrieben. Die beiden letzteren sind aber derzeit Mittel der Wahl. Inwieweit Cholinesterase-Hemmer für die genannten Beschwerden indiziert sind, bedarf noch weiterer Untersuchungen.
Motorik
Demenz/Halluzinationen
Tabelle 10: Cholesterinesterase-Hemmer zur Behandlung der Demenz vom Lewy-Körper-Typ
| Donepezil | Rivastigmin | Galantamin | |
| Anzahl der Tagesdosen Initialdosis | 1 5 mg | 2 1,5-3 mg | 2 8 mg |
| Dosissteigerung | 4-6 Wochen | 2 Wochen | 4 Wochen |
| Klinisch wirksame Dosis Gabe zum Essen | 5-10 mg + | 6-12 mg +/- | 16-24 mg + |
| CYP450 | + | (+/-) | + |
| Proteinbindung | 96% | 40% | 18% |
| Leber-/Niereninsuffizienz | + | + | (-) |
| Nebenwirkungen | Cholinerg: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (10-17%), Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel (> 5%) | Cholinerg: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (10-17%), Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel (> 5%) | Cholinerg: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (27-35%), Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel (> 5%) |
Halluzinationen
| Cave | Andere Neuroleptika verstärken oft die akinetisch-rigide Symptomatik dramatisch. |
Inhaltlich ergeben sich keine fachlichen Unterschiede zur Leitlinie der Österreichischen Neurologischen Gesellschaft. Die Konsensusfindung erfolgte hier ohne den Einbezug von Selbsthilfeorganisationen der Patienten und Angehörigen.
In Österreich sind folgende Medikamente nicht zugelassen: Budipin, α-Dihydroergocriptin, und Piribedil.
Schweiz
Die deutschen Richtlinien unterscheiden sich von denen der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft inhaltlich kaum (Referenz Schweiz. Archiv, wird 2008 publiziert).
Bei den nichtmotorischen Symptomen gehen die Schweizer Richtlinien noch spezifisch auf das Problem der Angststörungen und der Apathie als eigenständige Symptome ein. Als Behandlungsmodalitäten empfohlen werden bei den Angststörungen die SSRIs und niedrig dosierte Benzodiapzepine. Bei der Apathie wird darauf hingewiesen, dass wahrscheinlich nichtdopaminerge Schaltkreise, die den präfrontalen Kortex miteinbeziehen, eine wesentliche Rolle spielen. Prospektive Therapiestudien fehlen, als möglicherweise wirksam werden stimulierende Substanzen wie MAO-B-Hemmer oder Amantadin aufgeführt bzw. zentral wirksame Cholinesterase-Hemmer empfohlen.
Der hauptsächliche Unterschied der Richtlinien liegt in der Verfügbarkeit der Medikamente. Folgende Medikamente sind in der Schweiz nicht zugelassen: Lisurid und Piribedil.
Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie unter der Leitung von
H. C. Diener, N. Putzki, P. Berlit, G. Deuschl, E. Elger, R. Gold, W. Hacke, A. Hufschmidt, H. Mattle, U. Meier, W. H. Oertel, H. Reichmann, E. Schmutzhard, E. W. Wallesch, M. Weller
Expertengruppe:
Dr. Karla M. Eggert, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Wolfgang H. Oertel, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Heinz Reichmann, Klinik für Neurologie, Carl-Gustav-Carus-Universität Dresden
PD Dr. Guy Arnold, Klinik für Neurologie, Kliniken Sindelfingen
PD Dr. Horst Baas, Klinik für Neurologie, Klinikum Stadt Hanau
PD Dr. Daniela Berg, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Neurologische Klinik, Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Prof. Dr. Stefan Braune, Klinik für Neurologie, Neurozentrum Prien
Prof. Dr. Günther Deuschl, Klinik für Neurologie, Christian-Albrechts-Universität Kiel
Prof. Dr. Richard Dodel, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Thomas Gasser, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Neurologische Klinik, Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Prof. Dr. Manfred Gerlach, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universität Würzburg
PD Dr. Günther Höglinger, Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg
Prof. Dr. Wolfgang Jost, Klinik für Neurologie, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Wiesbaden
Prof. Dr. Maximilian Mehdorn, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel
Dr. Martina Müngersdorf, Neurologische Praxis, Berlin
Prof. Dr. Horst Przuntek, Klinik für Neurologie, Ruhr-Universität Bochum
Dr. Dr. med. habil Paul Reuther, Ambulantes Neurologisches Rehabilitationszentrum Bad Neuenahr
Prof. Dr. Peter Riederer, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinische Neurochemie, Bayerische Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Prof. Dr. Jörg Schulz, Abteilung Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung, Universität Göttingen
PD Dr. Sybille Spieker, Neurologische Klinik, Städtisches Klinikum Dessau
Prof. Dr. Alexander Storch, Klinik für Neurologie, Carl-Gustav-Carus-Universität Dresden
Prof. Dr. Klaus Tatsch, Klinik für Nuklearmedizin, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. Claudia Trenkwalder, Paracelsus-Elena-Klinik, Kassel
Federführend:
Therapie-Teil: Prof. Dr. Wolfgang H. Oertel
Sprecher des Kompetenznetzes Parkinson
Klinik für Neurologie der Philipps-Universität Marburg
Rudolf-Bultmann-Straße 8
35039 Marburg
Tel. 06421/58-65272
E-Mail: oertelw@med.uni-marburg.de
Diagnostik-Teil: Prof. Dr. med. HeinzReichmann, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden,Tel. 0351/458-3565
E-Mail: heinz.reichmann@mailbox.tu-dresden.de
Beteiligung weiterer Fachgesellschaften/ Organisationen:
Diese Leitlinie gilt für 2 Jahre oder bis zur Revision dieser Leitlinie.
