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Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

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Leitlinien zur Diagnostik und Therapie in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie

Anämiediagnostik im Kindesalter

Allgemeines

(s. hierzu auch Leitlinie 025/021 Eisenmangelanämie)

Für eine rationale und rationelle Diagnostik sind Häufigkeit der Erkrankungen, Bedeutung einer raschen Diagnosestellung und Vermeidung unnötiger Untersuchungen wesentliche Gesichtspunkte. Der abgebildete Algorithmus soll in der klinischen Situation "Kind mit Anämie" helfen, die zugrunde liegende Störung systematisch und schrittweise zu identifizieren und damit eine ungezielte und/oder teure Globaldiagnostik vermeiden. Es muss jedoch betont werden, dass diese Leitlinie ausführlichere Informationsquellen nicht ersetzen will oder kann.
Der Begriff Anämie bezeichnet eine Hämoglobinkonzentration unterhalb des altersentsprechenden Normalbereiches (siehe Tabelle 1). Der Umfang und die Dringlichkeit der diagnostischen Maßnahmen sollten sich nach dem Ausmaß der Anämie, der Dynamik der Erkrankung und der klinischen Symptomatik entsprechend dem hier beschriebenen Algorithmus richten. Die hier dargestellten Algorithmen sind modifiziert nach S. Berman; Pediatric Decision Making; 2nd ed. B.C. Decker, 1991 und repräsentieren das gedankliche Konzept der Maßnahmen und nicht in jedem Fall den optimalen zeitlichen Ablauf.

Tabelle 1: Altersentsprechende Normwerte

Alter	Hämoglobin		Erythrozyten	Hämatokrit	MCV	Leukozyten
	g/dl	mmol/l	(x 109/l)	(%)	(fl)	(x 109/l)
Geburt	14.9-23.7	9.3-14.7	3.7-6.5	47 - 75	100 - 125	10 26
2 Wochen	13.4 - 19.8	8.3-12.3	3.9 - 5.9	41 - 65	88 - 110	6 - 21
2 Monate	9.4 - 13.0	5.8-8.1	3.1 - 4.3	28 - 42	84 - 98	5 - 15
6 Monate	10.0 - 13.0	6.2-8.1	3.8 - 4.9	30 - 38	73 - 84	6 - 17
1 Jahr	10.1 - 13.0	6.3-8.1	3.9 - 5.0	30 - 38	70 - 82	6 - 16
2 - 6 Jahre	11.0 - 13.8	6.8-8.6	3.9 - 5.0	32 - 40	72 - 87	6 - 17
6 - 12 Jahre	11.1 - 14.7	6.9-9.1	3.9 - 5.2	32 - 43	76 - 90	4.5 - 14.5
12 - 18 Jahre weiblich	12.1 - 15.1	7.5-9.4	4.1 - 5.1	35 - 44	77 - 94	4.5 - 13
12 - 18 Jahre männlich	12.1 - 16.6	7.5-10.3-	4.2 - 5.6	35 - 49	77 - 92	4.5 - 13

Mikrozytäre Anämie (siehe Abbildung 1)

Abbildung 1: Algorithmus der Diagnostik bei mikrozytärer Anämie

1. Die mangelnde Eisenzufuhr ist eine häufige Ursache der mikrozytären Anämie bei Kindern zwischen 6 Monaten und 3 Jahren. Der dadurch verursachte Eisenmangel, definiert durch Ferritinwerte < 10 µg/l, kommt bei durchschnittlich 9 % der Kleinkinder zwischen 12 Monaten und 3 Jahren und bei weiblichen Teenagern vor, aber nur 30 % dieser Kinder haben eine Anämie. Umgekehrt ist die Ursache der Anämie in diesem Alter nur zu 30 % der Eisenmangel und vorwiegend durch akute, rezidivierende und chronische Infektionen (Infektanämien) oder chronische Krankheiten bedingt (1). Eine positive Familienanamnese für eine mikrozytäre Anämie, gegebenenfalls mit Ikterus, deutet auf eine Hämoglobinopathie, insbesondere bei Patienten afrikanischen, mediterranen oder asiatischen Ursprungs hin (α-Thalassämie, β-Thalassämie, Sichelzell-β-Thalassämie, HbE-Thalassämie). Ikterus bei mikrozytären Anämien ist ein weiterer Hinweis für eine Thalassaemia major oder intermedia. Chronischer Blutverlust, z. B. gastrointestinal oder bei Hypermenorrhoe, oder eine Gedeihstörung als Zeichen einer Malabsorption und ein erhöhter Bedarf beim Wachstumsschub in der Pubertät kommen als Ursache des Eisenmangels in Frage.
2. Eine Splenomegalie und auch ein Ikterus (s. o.) deuten auf eine Thalassämie, Kleinwuchs und Entwicklungsverzögerung auf eine chronische Erkrankung hin. In Extremfällen sind auch kardiale Dekompensationszeichen vorhanden.
3. Beurteilung der Hämoglobinkonzentration und der Erythrozyten-Indizes mit Hinblick auf altersentsprechende Normalwerte (siehe Tabelle 1). Das Ferritin sollte als Akutes-Phase-Protein mit Abstand zu einem akuten Infekt bestimmt werden und in Kenntnis anderer laborchemischer Entzündungswerte wie CRP bewertet werden. Einen weiteren hilfreichen Parameter stellt die "red cell distribution width" (RDW) als Korrelat für die beim Eisenmangel charakteristische Anisozytose dar, die bei einem erhöhten Wert (> 15%) auf einen Eisenmangel und bei normalen Werten (< 15%) auf eine heterozygote β-Thalassämie hindeutet. Durch eine Retikulozytose können automatische Zählgeräte eine - falsche - Erhöhung des MCV und des RDW anzeigen.
4. Bei einer Hb-Konzentration, die mehr als 1,5g/dl unter dem altersentsprechenden Normalwert liegt, sollte die Verdachtsdiagnose eines Eisenmangels ausschließlich bei einer entsprechenden Ernährungsanamnese bei einem Kind zwischen 6 Monaten und 3 Jahren, einem nachvollziehbaren chronischen Blutverlust bei älteren Kindern und einer darüber hinausgehenden Anamnese und klinischem Befund ohne Anhalt für eine andere Ursache (z. B. Malabsorption bei Zöliakie, Lambliose etc.) einer Mikrozytose oder Anämie gestellt werden. Bei einer ausgeprägten Anämie (Hb > 3g/dl unterhalb des altersentsprechenden Normalwertes) ist die Vorstellung in einer pädiatrisch-hämatologischen Spezialambulanz oder bei einem pädiatrischen Hämatologen empfehlenswert. Eine stationäre Einweisung ist zu erwägen, bei kardialen Dekompensationszeichen immer indiziert.
5. Ein Therapieansprechen auf eine orale Eisensubstitution (2-3 mg/kg/Tag in 1-(3) Einzeldosen) ist der beste funktionelle Beweis für einen alimentären Eisenmangel. Bei ausbleibender Normalisierung muss bei gesicherter Therapieadhärenz nach anderen Ursachen für den Eisenmangel gesucht werden.
6. siehe H
7. Targetzellen können auf die Thalassämie einschließlich Sichelzell-β-Thalassämie oder auf eine homozygote HbE-Krankheit hinweisen. Das erhöhte HbA₂ ist charakteristisch für die heterozygote β-Thalassämie. Die Serumferritinkonzentration ist typischerweise bei der Anämie der chronischen Krankheit erhöht. Die Serumferritinkonzentration kann in der akuten Phase einer Infektion auch beim Eisenmangel normal oder erhöht sein. In diesen Fällen kann die Messung der Serumkonzentration des löslichen Transferrinrezeptors (erniedrigt bei chronischer Krankheit, erhöht bei Ferritin Mangel) zur Differentialdiagnose beitragen. Bei der heterozygoten β-Thalassämie findet sich eine Mikrozytose und ein erhöhtes HbA₂ bei einem oder beiden Eltern. Bei einer heterozygoten ß-Thalassämie beider Eltern sind eine molekulargenetische Diagnostik und eine humangenetische Beratung indiziert. Bei der heterozygoten β-Thalassämie ist das erhöhte HbA₂ in der Regel diagnostisch, bei milden Formen der α-Thalassämie ist die Hb Analyse jedoch bis auf ein gelegentlich erniedrigtes HbA₂ meist normal. Bei Neugeborenen mit α-Thalassämie zeigt die Hb-Analyse eine Erhöhung des Hb-Bart's und ein vermindertes MCV unter 95fl.
8. Beim alimentären Eisenmangel und deutlicher Anämie führt eine orale Substitution innerhalb von 5 - 7 Tagen zur Retikulozytose. Die Dokumentation dieses Retikulozytenzahlanstiegs repräsentiert eine kostengünstige Methode sowohl zur Bestätigung der Diagnose als auch der ausreichenden Therapie. Die Eisensubstitution sollte bis zur Auffüllung der Eisenspeicher fortgeführt werden. Bei Versagen der Eisensubstitution sollte die Möglichkeit chronischen Blutverlustes oder von Eisenresorptionsstörungen (z. B. Zöliakie, Lambliasis, entzündliche Darmerkrankungen) erwogen werden.

Normozytäre oder makrozytäre Anämie (siehe Abbildung 2)

Abbildung 2: Algorithmus der Diagnostik bei normozytärer oder makrozytärer Anämie
(Abkürzungserklärung) PH-A = Pädiatrisch-hämatologische Spezialambulanz/Einrichtung

1. Ikterus bei Hämolyse oder Leberkrankheiten; persistierendes oder rezidivierendes Fieber bei chronischer Infektion, juveniler rheumatoider Arthritis, bösartigen Erkrankungen oder HIV-Infektionen; Nasenbluten und Hämatomneigung bei Leukämie, aplastischer Anämie oder HUS; Gehstörungen oder Knochenschmerzen bei juveniler rheumatoider Arthritis (CJRA), Leukämie, Neuroblastom oder Sichelzellkrankheit; chronische Diarrhö bei Malabsorption oder akute Diarrhö bei HUS; Medikamentenanamnese; Mangel-/Fehlernährung als Hinweis für seltenen Vitamin-B12 oder Folatmangel. Familienanamnese für Anämie, Ikterus, Splenomegalie und Gallensteine als Hinweis für hereditäre hämolytische Erkrankungen oder für eine dyserythropoetische Anämie.
2. Kleinwuchs bei schwerer chronischer Anämie, Nierenerkrankungen, Hypothyreoidismus, Blackfan-Diamond-Anämie, Fanconi-Anämie; Mikrozephalie oder andere kongenitale Anomalien bei Fanconi-Anämie, Blackfan-Diamond-Anämie. Zeichen von Systemerkrankungen wie Petechien und Hämatome (Leukämie, aplastische Anämie, HUS), Ikterus bei Hämolyse oder Lebererkrankungen; generalisierte Lymphadenopathie bei JRA, Leukämie, HIV; Splenomegalie bei Leukämie, Sichelzellerkrankung, hereditärer Sphärozytose oder Leberkrankheiten.
3. Beurteilung der Hämoglobinkonzentration und der Erythrozyten-Indizes entsprechend dem Alter des Patienten (siehe Tabelle 1). Eine Makrozytose kann als Hinweis für hämolytische Anämie infolge Pyruvatkinase- Mangels, eine megaloblastäre Anämie, eine aplastische Anämie, Fanconi-Anämie, Blackfan-Diamond-Anämie, myelodysplastisches Syndrom, Leberkrankheiten, Hypothyreoidismus oder eine signifikante Retikulozytose verursacht durch Hämolyse oder Blutung gewertet werden. Die Retikulozytenzahl hilft bei der Differenzierung von Anämie mit erhöhtem peripheren Erythrozytenabbau (Hämolyse) von denen, die durch eine Bildungsstörung verursacht sind. Eine niedrige oder "normale" Retikulozytenzahl bei signifikanter Anämie zeigt eine Bildungsstörung an. Dagegen schließt eine niedrige Retikulozytenzahl die Möglichkeit einer hämolytischen Anämie nicht aus, da hämolytische Anämien in der aplastischen Krise auffallen können. Erhöhte, für das Ausmaß der Anämie jedoch inadäquate Retikulozytenzahlen kommen außerdem bei ineffektiver Erythropoese vor (Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel, dyserythropoetische Anämie, Erythroleukämie). Der Blutausstrich sollte auf das Vorliegen von Sichelzellen, Fragmentozyten (DIC, HUS) und Sphärozyten (hereditäre Sphärozytose, Autoimmunhämolyse) beurteilt werden. Erhöhte Konzentrationen von LDH und Bilirubin und eine erniedrigte Haptoglobinkonzentration sind die wichtigsten Zeichen für das Vorliegen einer hämolytischen Anämie.
4. Leukopenie und/oder Thrombozytopenie weisen auf eine maligne Infiltration des Knochenmarks oder eine aplastische Anämie hin (Hypersplenismus).
5. Vor der Durchführung von Spezialuntersuchungen (Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie, Zytogenetik) wird die Vorstellung in einer pädiatrisch-hämatologischen Spezialambulanz oder bei einem pädiatrischen Hämatologen empfohlen.
6. Die transitorische Erythroblastopenie ist eine recht häufige Erkrankung des Kleinkindalters mit der typischen Befundkonstellation: Kleinkindalter, wenig beeinträchtigter Allgemeinzustand bei stark erniedrigter Hb-Konzentration, vorausgegangener Infekt, keine Hepatosplenomegalie, keine Lymphknotenschwellung, normale Leukozyten- und Thrombozytenzahlen.

Hämolytische Anämie (siehe Abbildung 3)

Abbildung 3: Algorithmus der Diagnostik bei hämolytischer Anämie
(Abkürzungserklärungen)
DIC = Disseminierte Intravasale Gerinnung
HUS = Hämolytisch-urämisches Syndrom
PH-A = Pädiatrisch-hämatologische Spezialambulanz/Einrichtung
TTP = Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

1. Es ist wichtig, früh die Dynamik der hämolytischen Anämie festzustellen, da eine akute Hämolyse eine dringende Einweisungsdiagnose darstellt. Hinweise schwerer Hämolyse sind Kopfschmerzen, Schwindel, Synkope, Fieber, Bauchschmerzen oder Rückenschmerzen. Prolongierter Neugeborenenikterus oder rezidivierender Ikterus weisen auf eine hereditäre Sphärozytose hin. Viruserkrankungen oder Medikamente können als auslösende Faktoren einer hämolytischen Krise wirken. Rezidivierende Infektionen, Arthritis, Hautausschläge oder Schilddrüsenerkrankungen weisen auf eine Autoimmunhämolyse hin. Bei Patienten mit afrikanischen, mediterranen oder asiatischen Vorfahren ist an die Möglichkeit einer Thalassämie, Sichelzellerkrankung oder eines G6PD-Mangels (vor allem bei Jungen, aber auch bei Mädchen) zu denken. Eine Familienanamnese mit Anämien, Ikterus, Splenektomien oder unerklärten Gallensteinen deutet auf eine hereditäre Sphärozytose hin.
2. Dokumentation des kardiopulmonalen Status. Eine Tachypnoe und/oder Tachykardie weisen auf eine rasche Anämiesierung mit Schock hin (Autoimmunhämolyse, Sepsis, DIC, Milzsequestration bei Sichelzellerkrankung). Fieber kann ein Hinweis für intravaskuläre Hämolyse, akute Infektion oder Bindegewebskrankheiten sein. Kleinwuchs kommt bei ausgeprägter chronischer Anämie bzw. im Kontext mit Anämie-assoziierten genetischen Syndromen oder mit einer Autoimmunhämolyse-assoziierten Erkrankung vor. Eine Splenomegalie findet sich häufig bei der Autoimmunhämolyse, bei der Sichelzellkrankheit und bei der hereditären Sphärozytose. Eine rasch zunehmende Splenomegalie bei Sichelzellkrankheit muss als dringender Hinweis für eine Milzsequestration gewertet werden. Petechien und Hämatome bei DIC oder HUS. Arthritis oder Hautausschläge bei Bindegewebskrankheiten.
3. Eine im Teststreifen nachgewiesene Hämoglobinurie deutet auf eine rasche und lebensbedrohliche akute Hämolyse hin und stellt daher eine Einweisungsindikation dar. Eine normale Hämoglobinkonzentration schließt die Möglichkeit einer Hämolyse nicht aus, da eine verstärkte Produktion zur vollständigen Kompensation führen kann. Hämolytische Anämien mit einer Mikrozytose (siehe dort) weisen auf eine Thalassämie oder auf einen koexistierenden Eisenmangel hin. Eine normale oder niedrige Retikulozytenzahl muss bei einer hämolytischen Anämie als Zeichen einer hypoplastischen oder aplastischen Krise gedeutet werden.
4. Coombs-Test-negative autoimmunhämolytische Anämien sind bei Kindern selten.
5. Differenzierung von Wärme- oder Kälte-Antikörpern und Bestimmung der Antigenspezifität sowie Bestimmung der IgG-, IgM- und/oder C3-Beladung der Erythrozyten. Suche nach kompatiblen Erythrozytenkonzentraten und möglichst Vermeidung von Transfusionen. Meist sind autoimmunhämolytische Anämien bei Kindern infektassoziiert und transitorisch. Eine Neutropenie, Thrombozytopenie, eine verlängerte aPTT oder positive ANA weisen auf eine Autoimmunkrankheit hin.
6. Sphärozyten und Elliptozyten sind unspezifisch. Entsprechende Befunde bei Verwandten weisen auf eine dominant vererbte hereditäre Sphärozytose oder Elliptozytose hin.
7. Bei fehlender Mikrozytose oder Leberkrankheiten sind Targetzellen Zeichen einer Hämoglobinopathie. Eine quantitative Hämoglobinanalyse und gegebenenfalls eine DNA-Analyse sind erforderlich.
8. Fragmentozyten und/oder erhöhte Nierenretentionswerte deuten auf einen mikroangiopathischen hämolytischen Prozess hin (DIC, HUS, TTP).

Litertur

1. White KC. Anemia is a poor predictor of iron deficiency among toddlers in the United States: For Heme the Bell tolls. Pediatrics 115: 315-320, 2005.

Verfahren zur Konsensfindung:

Erstellung im Auftrag der Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Mitglieder der Expertengruppe:
U. Creutzig, Münster; R. Dickerhoff, St. Augustin; S. Eber, München; M. Führer, München; G. Janka-Schaub, Hamburg; G. Janßen, Düsseldorf; E. Kohne, Ulm; A. Kulozik, Heidelberg; M. Lakomek, Göttingen; C. Niemeyer, Freiburg; A. Pekrun, Bremen; D. Reinhardt, Hannover; W. Stäblein, Berlin*; K. Stahnke, Ulm; K. Welte, Hannover
*niedergelassener Kinderarzt

Aktualisierung 2007
Die Leitlinie wurde von der Leitlinienkoordinatorin den Mitgliedern der Expertengruppe vorgelegt, Änderungen und Ergänzungen wurden nach Rücksprache mit der Leitlinienkoordinatorin eingearbeitet.

Redaktion
A.E. Kulozik, G. Janka-Schaub, U. Creutzig, K. Stahnke, A. Pekrun, D. Reinhardt

Leitlinienkoordination:
Prof. Dr. Ursula Creutzig, Geschäftsführerin der GPOH, Thea-Bänisch-Weg 12, 30654 Hannover, Tel.: 0511 / 604-6677, Fax: 0511 / 604-6404,
e-mail: Ursula@creutzig.de

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