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Leitlinien zur Diagnostik und Therapie in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie

 AWMF-Leitlinien-Register  Nr. 025/017   Entwicklungsstufe:  1 

Thalassämie

Krankheitsbezeichnung:β-Thalassämie (ICD-10 D 56.1)
α-Thalassämie (ICD-10 D 56.0)

β-Thalassämie

  1. Definition und Basisinformation

    2. Thalassämien bilden eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, bei denen die Bildung normalen Hämoglobins auf Grund einer defekten Synthese einer oder mehrerer Globinketten teilweise oder vollständig gestört ist 23, 40. In Abhängigkeit von den involvierten Globingenen wird die Erkrankung als α- oder β-Thalassämie bezeichnet. In Deutschland und Mitteleuropa ist insbesondere die β-Thalassämie von Bedeutung 22, 38. Nach klinischen Gesichtspunkten erfolgt die Einteilung in Thalassaemia minor = heterozygote β-Thalassämie, Thalassaemia major = i.d.R. homozygote oder gemischt-heterozygote β-Thalassämie mit Transfusionsabhängigkeit (s. Kap. 4.2.) und Thalassaemia intermedia = meist homozygote oder gemischt-heterozygote β-Thalassämie mit zusätzlichen genetischen Veränderungen, die zu einer Abmilderung der für die Thalassaemia major typischen Symptome führen 20, 23, 29, 35, 40.

  2. Leitsymptome

    3. Die Thalassaemia major führt meist bereits im Verlauf des ersten Lebensjahres zu den klinischen Symptomen Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie 20. Bei unzureichender Therapie kommt es zu Wachstumsretardierung, häufigen Infektionen und Knochendeformierungen, die u.a. zu einer charakteristischen sog. Facies thalassaemica (hohe Stirn, Verbreiterung der Diploe, Prominenz von Jochbein und Oberkiefer) führen. Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die sehr schwere, mikrozytär-hypochrome und geringgradig hämolytische Anämie mit hochgradig ineffektiver Erythropoese. Die Patienten sind lebenslang transfusionsbedürftig; unbehandelt sterben sie in der frühen Kindheit. Im Laufe der Erkrankung entwickelt sich aufgrund der parenteralen Eisenzufuhr bei regelmäßiger Transfusionstherapie sowie der wegen der gesteigerten Erythropoese erhöhten intestinalen Eisenresorption eine ausgeprägte Eisenüberladung (Hämosiderose). Zur Verhinderung siderose-bedingter Organschäden ist eine Eiseneliminationstherapie erforderlich (s. Kap. 4.3.).
    Patienten mit einer Thalassaemia intermedia entwickeln unbehandelt über einen deutlich längeren Zeitraum hinweg ähnliche Symptome, die aufgrund ihrer schleichenden Entwicklung in vielen Fällen verkannt und zu spät diagnostiziert werden. Knochenveränderungen, zunehmende Anämiesymptome wie Müdigkeit und Leistungsschwäche, Splenomegalie oder durch extramedulläre Blutbildungsherde bedingte neurologische Symptome führen zuweilen erst im Erwachsenenalter zu einer weitergehenden diagnostischen Abklärung und Therapie 4, 7.
    Patienten mit einer Thalassaemia minor haben in der Regel bei nur geringgradig erniedrigtem oder normalen Hämoglobingehalt keine klinischen Symptome. Ein zusätzlicher Eisenmangel (bei etwa 10% der Kinder heterozygoter β-Thalassämie, die wegen einer Anämie bzw. hypochromen Anämie untersucht werden) kann zu einer ausgeprägten Anämie führen und muss dann wie bei sonstigen Eisenmangelanämien behandelt werden. Wichtig ist die Untersuchung und ggf. genetische Beratung von Familienangehörigen.

  3. Diagnostik

    4. 3.1. Ausschlussdiagnostik

    Eine Thalassaemia major ist ausgeschlossen bei einem Patienten mit altersentsprechendem Hämoglobinmuster bzw. dann, wenn bei einem Patienten ohne Dauertransfusionstherapie der Blutfarbstoff nicht überwiegend aus HbF besteht.

    3.2. Nachweisdiagnostik

    Eine Thalassaemia major ist wahrscheinlich bei einem 4-12 Monate alten (selten älteren) Kind mit mikrozytär-hypochromer und hämolytischer Anämie, Hepatosplenomegalie und mangelhafter körperlicher Entwicklung, dessen Eltern aus einem der Länder mit hoher Thalassämieprävalenz stammen. Dazu gehören neben den Mittelmeerländern (v.a. Italien, Griechenland, Türkei, Albanien) auch Staaten des Nahen und Mittleren Ostens (z.B. Iran, Irak, Afghanistan) sowie des indischen Subkontinents. In der deutschstämmigen Bevölkerung sind Thalassämie-Syndrome sehr selten, die Prävalenz der heterozygoten β-Thalassämie beträgt schätzungsweise 0,01% 38. Die Diagnostik umfasst obligat die hämatologischen Basisparameter, den klinisch-chemischen Nachweis der Eisenverwertungsstörung mit Erhöhung von Ferritin und Eisensättigung sowie eine Hämoglobin-Analyse (Elektrophorese, HPLC). Gesichert wird die Diagnose durch die charakteristische thalassämische Erythrozytenmorphologie und den stark erhöhten HbF-Anteil in der Hämoglobinanalyse. Zum Nachweis der thalassämischen Mutation folgt eine DNA-Analyse. Bei den ebenfalls zur Thalassaemia major führenden Konstellationen mit Hb Lepore (= HbLepore-β-Thalassämie) oder HbE (= HbE-β-Thalassämie) erfolgt die diagnostische Spezifizierung durch den Nachweis der anomalen Hb-Komponente innerhalb der entsprechenden Zusammensetzung des Blutfarbstoffes 21.

    3.3. Entbehrliche Diagnostik

    Bei Kindern mit typisch klinisch-hämatologischer Symptomatik und ethnischer Herkunft sind zusätzliche Untersuchungen auf dem Gebiet der Anämie-Diagnostik vor Ausschluss einer Thalassämie entbehrlich.

    3.4. Zielsetzung einzelner diagnostischer Verfahren

    Die HbF-Zellen-Färbung und die quantitative HbF-Bestimmung dienen dem Nachweis der HbF-Vermehrung; die vollständige Hämoglobinanalyse der qualitativen und quantitativen Bestimmung des Hämoglobinmusters. Die molekulargenetische Analyse erfolgt zur Identifizierung des zugrundeliegenden molekularen Defektes sowie bei entsprechender klinischer Fragestellung, insbesondere bei Thalassaemia intermedia, zur Abklärung zusätzlicher genetischer Einflussfaktoren, darunter vor allem homozygote oder gemischt-heterozygote b-Globingen-Mutationen mit hohen Restaktivitäten, die Kombination einer Thalassaemia major mit einer hereditären HbF-Persistenz (HPFH) oder thalassämischen a-Globingendeletionen, und dominante β-Thalassämien 21. Familienuntersuchungen (Blutbild, Hb-Analyse) und die molekulargenetische Identifizierung der Thalassämiemutationen bei den Eltern sind für die genetische Beratung, vielfach auch für prognostische Fragen, unerlässlich. Eine eindeutige Beziehung zwischen Genotyp und phänotypischer Ausprägung der Erkrankung besteht allerdings nicht 39.
    Nach Diagnosestellung einer Thalassaemia major wird die HLA-Typisierung des Patienten sowie von eventuellen Geschwistern empfohlen, um die Therapieoption einer Stammzelltransplantation (s. Kap. 4.1.) prüfen zu können.

    3.5. Erforderliche Labor- und apparative Untersuchungen

    Tabelle 1. Sämtliche bei Diagnosestellung und bei Verlaufskontrollen zur Beurteilung von Organschäden empfohlene Maßnahmen sind wie folgt zusammengefasst (N = notwendige Verfahren, E = im Einzelfall nützliche Verfahren).

    Diagnose      Hämatologische Basisdiagnostik   N
    Hämoglobinanalyse N
    DNA-Analyse N
    Familienuntersuchung N
    Endokrinologie  Pubertätsstadien jährl. (ab 10. Lj.) N
    Wachstumskurve vierteljährl. N
    Knochenalter jährl. (ab 10. Lj.) N
    Knochendichtemessung jährl. ab 10. Lj. bei Indikation (P. tarda)) E
    Erwachsene Pat. jährlich N
    Kalzium, Phosphat i.S. mtl. N
    PTH, Cortisol basal jährl. N
    IGF-1, IGFBP-3 jährl. (ab 10. Lj.) N
    TSH, T3, T4 (FT3, FT4) jährl. N
    Nüchtern-Glukose jährl. N
    Oraler Glukosetoleranztest
    Patienten > 10 J. - jährl. N
    Patienten < 10 J. - bei Indikation E
    Testosteron/Östradiol, LH, FSH, Prolaktin jährl. (ab 13./15.Lj) N
    TRH - Test, LH-RH-Test, STH-Stimulationstests E
    Transfusion  Blutgruppe, Untergruppen, Antikörpersuchtest N
    Serologie HBV, HCV, HIV jährl. N
    EisenstoffwechselFerritin mtl. N
    Transferrinsättigung E
    Lebereisengehalt quantitativ (Biopsie, MRT o. SQUID)
    Patienten > 10 J. - mind. 2-jährl. N
    Patienten < 10 J. - bei Indikation E
    Kardio-MRT (T2*), wenn verfügbar E
    Hepatologie    ALT bei Transfusion  N
    AST, GGT, AP, ChE, Quick, Alb jährl.  N
    Kardiologie  Echokardiographie jährl. N
    EKG jährl. N
    Langzeit-EKG jährl. (erwachsene P.) N
    Röntgen Thorax E
    Kardio-MRT (funktionell), wenn verfügbar E
    Chelatortoxizität
    DeferipronDiff.-Blutbild wöchentlich im 1. J. N
    Zink i.S. halbjährlich-jährlich N
    Leberhistologie E
    DeferoxaminOphthalm. Untersuchung jährl. N
    Audiometrie jährl. N
    Kreatinin-Clearance jährl. N
    Sonographie   Abdomen / Nieren jährl.  N

  4. Therapie

    5. Nach Diagnosestellung sollte der Patient zur Beratung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens in einem pädiatrisch-hämatologischen Zentrum vorgestellt werden. Auch bei eventuellen Fragen der Abgrenzung des klinischen Bildes einer Thalassaemia major gegenüber einer Thalassaemia intermedia muss ein in der Betreuung von Patienten mit β-Thalassämie erfahrenes Zentrum konsultiert werden

    4.1. Kausale Behandlung

    Eine kausale Behandlung der Thalassaemia major ist derzeit nicht möglich. Eine kurative Therapiemöglichkeit besteht in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwisterspenders gilt diese bei Patienten mit Thalassaemia major als Therapie der Wahl. Die in den letzten Jahren publizierten Daten für eine Stammzelltransplantation von einem nicht-verwandten, HLA-identischen Fremdspender geben Anlass zu der Hoffnung, dass diese für Patienten ohne Geschwisterspender künftig zu einer gleichwertigen Therapieoption werden kann 35, 36. Es wäre zu begrüßen, diese Behandlungsmöglichkeit im Rahmen koordinierter Studien auf der Basis einheitlicher Protokolle weiterzuentwickeln, um Erfahrungen und Daten in vergleichbarer Quantität und Güte, wie sie für die Geschwistertransplantation vorliegen, zu gewinnen und damit eine Basis dafür zu bilden, auf der diese Therapieoption als allgemein empfehlens- oder zumindest erwägenswert erachtet werden kann. Unabhängig davon stellt die Fremdspendertransplantation für die Behandlung z.B. von Patienten mit Unmöglichkeit einer langfristigen Transfusionstherapie aufgrund schwerer Alloimmunisierung eine wichtige Behandlungsmöglichkeit dar.

    4.2. Symptomatische Behandlung

    Die symptomatische Behandlung der Thalassaemia major beinhaltet eine regelmäßige Transfusionstherapie in Kombination mit einer Chelattherapie zur Verhinderung einer bedrohlichen Eisenüberladung des Organismus. Im Verlauf der Erkrankung auftretende Organschäden an Herz und/oder endokrinen Organen erfordern eine entsprechende krankheits- und organspezifische Behandlung 6, 30, 35, 40.

    Als Indikation für den Beginn der Transfusionsbehandlung gilt ein wiederholtes Absinken der Hämoglobinkonzentration auf unter 8 g/dl. Bei typischen klinischen Symptomen kann auch bei konstanten Werten leicht oberhalb dieser Hämoglobinkonzentration der Beginn eines regelmäßigen Transfusionsprogrammes indiziert sein. Der empfohlene Basis-Hämoglobingehalt zur permanenten, wirksamen, weitgehenden Suppression der endogenen Erythropoese beträgt 9-10,5 g/dl 40. Als Transfusionsintervall wird i.d.R. ein 3-wöchiger Abstand empfohlen. Die Transfusionsmenge beträgt bei einem Hämatokrit des Erythrozytenkonzentrates von 60% meist 12-14 ml/kg/KG, der Ziel-Hb 13-13,5g/dl. Kürzere Transfusionsabstände mit entsprechend geringerem Transfusionsvolumen sind möglich und vor allem für Patienten mit kardialen Problemen anzustreben; wesentlich längere Transfusionsintervalle sind zu vermeiden. Es sollten möglichst frische, Untergruppen-kompatible Erythrozytenkonzentrate, verwendet werden. Patienten, die mit einer Stammzelltransplantation behandelt werden und negativ für CMV-IgG sind, werden mit Erythrozytenkonzentraten CMV-negativer Spender transfundiert.

    4.3. Medikamentöse Therapie zur Eisenelimination (Chelattherapie)

    4.3.1. Allgemeines

    Der Beginn der Eiseneliminationstherapie ist indiziert, wenn die Serum-Ferritinkonzentration bei der regelmäßigen Bestimmung wiederholt oberhalb von 1000ng/ml liegt (und ein vorübergehender, z.B. inflammationsbedingter, Anstieg ausgeschlossen scheint) oder wenn der Lebereisengehalt 3,2 mg/g Lebertrockengewicht übersteigt 29, 30. Je nach Transfusionsmenge werden diese Grenzwerte nach 10-20 Transfusionen erreicht. In die Entscheidung zum Beginn der Chelattherapie gehen vor allem bei Kleinkindern neben den genannten Parametern Überlegungen zur Nutzen-/Risikoabwägung unter Berücksichtigung bekannter Nebenwirkungen der Chelat-bildenden Medikamente (z.B. Wachstumsstörung bei zu frühem Beginn einer Therapie mit Deferoxamin) ein. Im Verlauf der Eiseneliminationstherapie ist die stetige Überprüfung der Chelatordosis in Relation zur vorliegenden Eisenüberladung wichtig, um die Balance zwischen Effektivität und Toxizität zu halten. Vor Beginn oder bei Anpassung der Chelattherapie muss das Ziel dahingehend definiert werden, ob eine Reduktion der bestehenden Eisenüberladung oder aber nur eine Vermeidung zusätzlicher Eisenablagerung angestrebt wird.

    4.3.2. Eisenelimination mit Deferoxamin (Desferrioxamin, DFO, Desferal®)

    Deferoxamin ist das bisher einzige für die Primärtherapie der transfusionsbedingten Hämosiderose bei allen zugrunde liegenden Erkrankungen zugelassene Medikament. Beim Kleinkind mit Thalassaemia major beginnt die Behandlung in der Regel ab dem vollendeten 3. Lebensjahr. In einigen Fällen, vor allem bei frühem Beginn der Transfusionsbehandlung und/oder einem großen Transfusionsbedarf, ist die Chelattherapie bereits deutlich früher indiziert und sollte dann nach Abwägung von Indikation und potentiellen Risiken in Rücksprache mit einem in der Behandlung von Thalassämiepatienten erfahrenen Zentrums ggf. in einer niedrigen Deferoxamin-Dosierung (~20 mg/kgKG/d) begonnen werden (siehe Flussdiagramm I 2-1). Die Standardtherapie mit Deferoxamin besteht in einer täglichen subkutanen Infusion in einer Dosis von (20)-40-(50) mg/kgKG mit einer tragbaren Pumpe über 10-12 Stunden über Nacht an 5-7 Tagen je Woche 30. Eine Verabreichung der Tagesdosis über einen längeren Infusionszeitraum ist hinsichtlich Verträglichkeit und Effektivität prinzipiell empfehlenswert. Die prospektive Dosisanpassung erfolgt auf Grundlage der regelmäßig untersuchten Serum-Ferritinkonzentration bzw. des Lebereisengehaltes (Biopsie, SQUID-Biosuszeptometrie, evtl. MRT).
    Vitamin C (50-100 mg pro Tag) verbessert die Eisenelimination mit DFO, ist aber nur bei nachgewiesenem Vitamin-C-Mangel absolut indiziert; in dieser Dosierung aber auch ohne Nachweis eines Mangels bei Patienten ohne kardiale Probleme unbedenklich einsetzbar. Eine Substitution darf erst nach einigen Wochen nach Initiierung der Chelattherapie begonnen und dann täglich frühestens 30 Minuten nach Start der subkutanen Infusion verabreicht werden 30. Die Nebenwirkungen von Deferoxamin (Wachstumsstörung, Knochenschäden, Hochtonschwerhörigkeit, Netzhautschäden) und Empfehlungen zu deren Vorbeugung (Verlaufsdiagnostik und Dosisanpassung) müssen strikt beachtet werden.

    4.3.3. Eisenelimination mit Deferipron (DFP, L1, Ferriprox®)

    Deferipron ist ein oral verabreichbarer Chelatbildner, der seit 2001 in Deutschland zur Behandlung der transfusionsbedingten Eisenüberladung bei Patienten mit Thalassaemia major zugelassen ist. Die aktuelle Zulassung schränkt die Indikation auf die Patienten ein, bei denen Behandlung mit Deferoxamin "kontraindiziert oder inadäquat ist". Es wird daher vor allem als Zweit-Linien-Medikament bei Patienten mit Eisenüberladung und Non-Compliance mit der subkutanen DFO-Therapie eingesetzt. Die Standarddosis beträgt 75 mg/kg/d (max. 100 mg/kg/d) in 3 Einzeldosen, die möglichst gleichmäßig über 24 Stunden verteilt werden sollen 3, 17. Eine Empfehlung zur zusätzlichen Vitamin-C-Supplementierung gibt es nicht.
    Wegen der Gefahr der Entwicklung einer Neutropenie (bei 5-6,5% der behandelten Patienten) / Agranulozytose (0,5-1,2 %)3, 11 werden vom Hersteller im ersten Anwendungsjahr wöchentliche Blutbildkontrollen empfohlen. Andere potentielle Nebenwirkungen sind vor allem gastrointestinale Symptome (zum Teil erheblich), Arthralgien (meist transient), Zinkmangel (selten) und ALT-Erhöhungen (ohne Leberfunktionsstörung, meist transient).

    4.3.4. Aussicht

    Im 3. Quartal 2006 erfolgt voraussichtlich die Zulassung des neuen oral zu verabreichenden Chelatbildners Deferasirox (ICL670, Exjadeâ) in Europa. Für das Medikament ist auf der Grundlage umfassender klinischer Studien (einschließlich einer randomisierten Studie im Vergleich zu Deferoxamin) die Zulassung für die Primärtherapie der transfusionsbedingten Hämosiderose bei allen zugrunde liegenden Erkrankungen beantragt 5, 27. Sollte die Zulassung in der genannten Indikation und für alle Altersgruppen erfolgen, wird dies die Eiseneliminationstherapie auch für Patienten mit Thalassaemia major grundlegend ändern. Deshalb wird zu diesem Zeitpunkt eine Aktualisierung der Leitlinie zur Behandlung der Thalassaemia major vorgenommen werden müssen. Aus diesem Grund werden zum jetzigen Zeitpunkt (vor Zulassung des Medikamentes) an dieser Stelle keine detaillierten Empfehlungen zu Dosierung und Therapieüberwachung gegeben.

    4.3.5. Intensive Eiseneliminationstherapie

    Einige Patienten entwickeln trotz der verordneten Chelattherapie, meist aufgrund einer mangelnden Compliance, eine schwere Eisenüberladung mit der Gefahr der Entwicklung oder bereits ersten Manifestationen von siderose-bedingten Organschäden. Zur raschen Detoxifikation (Bindung labilen, nicht an Transferrin gebundenen Eisens) und anhaltenden Reduktion der Eisenüberladung (Elimination von Speichereisen) ist bei diesen Patienten eine intensive Eiseneliminationsbehandlung notwendig. Eine intensive Chelattherapie sollte erwogen werden, wenn der Serum-Ferritinwert bei wiederholter Messung > 2500 ng/ml ist (und ein vorübergehender, z.B. inflammationsbedingter, Anstieg ausgeschlossen scheint), die Lebereisenkonzentration 15(-20) mg/g Lebertrockengewicht überschreitet und/oder Symptome einer siderose-bedingten Organerkrankung, insbesondere einer Myokardsiderose oder eines Diabetes mellitus auftreten. Vor Beginn einer intensiven Eiseneliminationstherapie muss stets eine Untersuchung des Lebereisengehaltes erfolgen. Es wird empfohlen, bei Verdacht auf Notwendigkeit einer intensiven Chelattherapie unverzüglich Kontakt mit einem in der Behandlung von Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung erfahrenen Zentrum aufzunehmen. Das ist auch insbesondere vor dem Hintergrund potentieller, sehr schwerer Nebenwirkungen einer hochdosierten Deferoxamintherapie (Optikusneuropathie/-atrophie, pulmonale Komplikationen, Nierenfunktionseinschränkungen) von Bedeutung 14, 31. Mögliche Therapieoptionen beinhalten die kontinuierliche (24-stündige) subkutane, bei schweren Störungen intravenöse (über einen permanenten zentralvenösen Katheter) Infusionstherapie mit Deferoxamin 12, 24. Alternativ kann insbesondere bei kardialen Problemen eine Kombination von kontinuierlicher subkutaner (oder selten auch intravenöser) Deferoxamintherapie mit einer oralen Deferiprontherapie erwogen werden 2, 33.
    Einige der Therapieoptionen (Kombinationstherapie, höher dosierte intravenöse Deferoxamintherapie) entsprechen nicht der Zulassung der jeweiligen Medikamente. Ihr Einsatz ist daher außerhalb von Studien im Sinne eines individuellen Heilversuches zu betrachten, mit der Notwendigkeit der entsprechenden Aufklärung und Führung des Patienten bzw. seiner Familie.

    4.4. Interventionelle Therapiemaßnahmen

    4.4.1. Komplikationen der Hämosiderose

    Bei akuter Herzinsuffizienz infolge einer Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen, diabetische Stoffwechselentgleisung und anderen Komplikationen ist eine entsprechende Notfallversorgung durchzuführen. Das Ausmaß der Herzinsuffizienz kann durch eine intensive Eiseneliminationstherapie verringert werden (s. Kap. 4.3.5.); aufgrund der potentiellen Nebenwirkungen sollte diese Therapie in enger Absprache mit einem in der Behandlung von Thalassämiepatienten erfahrenen Hämatologen erfolgen. Auch eine neu auftretende Störung der Glukosetoleranz ist bei einigen Patienten durch intensive Chelattherapie reversibel, bei Patienten mit manifestem Insulin-abhängigem Diabetes mellitus kann der Insulinbedarf eventuell reduziert werden 19.
    Wichtig ist die intensive Zusammenarbeit mit pädiatrischen und internistischen Endokrinologen sowie Gynäkologen zur Planung der adäquaten Therapie siderose-bedingter endokriner Funktionsstörungen wie Hypogonadismus, Wachstumsstörungen, Glukoseintoleranz, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Hypocorticismus (selten) sowie Osteopenie/ Osteoporose.

    4.4.2. Infektionen

    Wegen der Gefahr einer bedrohlichen Yersiniensepsis muss bei hochfieberhaften Infekten, bei denen eine bakterielle Genese anzunehmen ist, die Chelattherapie unterbrochen und ein Yersinien-wirksames Antibiotikum, z.B. Co-trimoxazol, gegeben werden 1. Transfusionsassoziierte Infektionen sind insgesamt selten. Relevant erscheint hierbei vor allem die Hepatitis-C-Infektion, eine Seropositivität war bei 22% der Patienten der deutschen Thalassämiestudie zu diagnostizieren. Die auf Grundlage der publizierten Daten derzeit wirksamste Therapie für Thalassämiepatienten mit chronischer HCV-Infektion (vor allem bei HCV-Serotyp Ib) besteht in der Kombinationsbehandlung von (peg)Interferon-alpha und Ribavirin, die im Gegensatz zur (peg)Interferon-Monotherapie eine deutlich höhere Response-Rate erzielt (60-70% vs. 25-30%) 18, 25. Dabei ist der erhöhte Transfusionsbedarf aufgrund der Ribavirin-assoziierten Hämolyse (um bis zu 30%) sowie die Tatsache zu beachten, dass Hämoglobinopathien entsprechend der aktuellen Zulassung von Ribavirin eigentlich eine Kontraindikation darstellen.

    4.5. Chirurgische Therapiemaßnahmen

    Die meisten Patienten entwickeln eine Milzvergrößerung, in einigen Fällen mit späterem Hypersplenie-Syndrom. Die Splenektomie ist indiziert bei großem tumorösem Milzorgan mit Zunahme des Transfusionsbedarfs auf > 200 g Erythrozyten/kgKG/Jahr bzw. ca. 300 ml Erythrozytenkonzentrat (mit Hkt 60%)/kgKG/Jahr bzw. Entwicklung einer Neutropenie u./o. Thrombozytopenie sowie bei schweren lokalen Symptomen aufgrund der Milzgröße 6, 34. Zur Erfassung des Transfusionsbedarfes ist die zeitnahe sorgfältige Dokumentation des jeweiligen Volumens an Erythrozytenkonzentrat bei jeder Transfusion erforderlich.

  5. Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major in der Schwangerschaft

    6. Eine Schwangerschaft ist bei Thalassämiepatientinnen nach wie vor eine Seltenheit, systematische Daten hierzu sind nicht verfügbar. Daher können hier nur unverbindliche Empfehlungen gegeben werden. Die Transfusionstherapie wird während der Schwangerschaft in der Regel in gleichen Abständen bei allerdings steigendem Transfusionsbedarf fortgeführt. In der Richtlinie der Thalassemia International Federation wird empfohlen, den Hb-Gehalt nicht unter 10 g/dl sinken zu lassen.
    Keiner der o.g. Chelatbildner ist für die Behandlung in der Schwangerschaft zugelassen. Nach Bekanntwerden der Schwangerschaft sollte jegliche Chelattherapie wegen der potentiellen Teratogenität der Medikamente zunächst unterbrochen werden. Patientinnen, die mit Deferipron behandelt werden, wird empfohlen, bei Kinderwunsch auf Deferoxamin zu wechseln. Überwiegend wird von erfahrenen Hämatologen die Meinung vertreten, dass eine Deferoxamin-Behandlung (20-30 mg/kg/d) ab dem zweiten Trimenon möglich ist, es gibt zumindest keine Berichte über dadurch verursachte Schäden bei Patientinnen, die so behandelt wurden bzw. ihren Kindern. Andere Kollegen verzichten während der Schwangerschaft auf die Chelattherapie und heben hervor, dass die Siderose in dieser Zeit eindrucksvollerweise weniger stark zunimmt als bei Patientinnen ohne Chelattherapie außerhalb der Schwangerschaft. Es gibt keinerlei kontrollierten Daten zu diesem Thema. In der Stillzeit ist eine Therapie mit Deferoxamin, nicht mit Deferipron, möglich, da davon auszugehen ist, dass Deferoxamin nicht über die Muttermilch übertragen wird. Von besonderer Bedeutung bei der Betreuung schwangerer Thalassämiepatientinnnen ist die Berücksichtigung sideroser-bedingter Organschänden, vor allem der Herzinsuffizienz und der Glukosetoleranzstörung. Engmaschige echokardiographische und endokrinologische (OGTT) Kontrollen vor allem im zweiten und dritten Trimenon sind notwendig.

  6. Diagnose und Therapie der Thalassaemia intermedia

    7. Die Thalassaemia intermedia ist eine klinische Diagnose für eine Gruppe von Krankheitsbildern, die als mittelschwere Thalassämieform verlaufen, d.h. ohne dass primär eine Thalassaemia major-typische chronische Transfusionsbedürftigkeit besteht. Die genetische Basis bildet meist eine homozygote oder gemischt-heterozygote β-Thalassämie, deren phänotypische Manifestation durch verschiedene Einflussfaktoren modifiziert wird. Die diagnostische Abgrenzung zur Thalassaemia major sollte molekulargenetisch gesichert werden (s. Kap. 3.4.). Im Allgemeinen wird die Diagnose erst in einem Alter von mehr als zwei Jahren, oft auch später gestellt. Dabei wird in der Regel durch die eigene Hämatopoese ein Hämoglobinwert von über 8 g/dl aufrechterhalten, Wachstum und Entwicklung verlaufen zumindest initial ungestört. Bei Auftreten von Komplikationen infolge der stark gesteigerten, jedoch ineffektiven Erythropoese (s. Kap. 2.) bzw. bei Symptomen einer Anämie (v.a. Wachstums-/Entwicklungsstörungen) und/oder Unvermögen der Aufrechterhaltung eines stabilen Hämoglobinwertes von > 8g/dl ist eine Indikation zur Transfusionstherapie gegeben 4. Es ist hervorzuheben, dass bei der Indikationsstellung die klinische Situation und nicht der gemessene Hämoglobinwert entscheidend ist. Dabei ist je nach Art und Ausprägung der vorliegenden Symptomatik der Beginn einer lebenslangen Dauertransfusionstherapie oder aber die phasenweise regelmäßige Transfusion, kombiniert mit einer angepassten Chelattherapie zu erwägen. Auch Patienten ohne Transfusionstherapie entwickeln aufgrund der gesteigerten intestinalen Eisenresorption im Krankheitsverlauf eine zumindest intermittierend therapiepflichtige Hämosiderose.
    Einzelne Patienten mit Thalassaemia intermedia, die eine der genannten Behandlungsindikationen aufweisen, können erfolgreich mit Hydroxyharnstoff oder Butyratderivaten behandelt werden (individueller Heilversuch mit experimentellem Charakter) 7, 32. Dabei sind potentielle Nebenwirkungen der Therapie (u.a. Hämatotoxizität) zu beachten.

  7. Habilitation und Rehabilitation

    8. Die psychosozialen Probleme müssen in der Langzeitbetreuung der chronisch kranken Patienten auch vor dem Hintergrund der großen prognostischen Bedeutung einer guten Therapiecompliance angemessen berücksichtigt werden. Dazu gehört u.a. die regelmäßige Mitbetreuung durch klinische Psychologen sowie die Durchführung von Rehabilitationsmaßnahmen in im Umgang mit der Erkrankung erfahrenen Rehabilitätionseinrichtungen 15, 16. Die psychosoziale Betreuung beinhaltet u.a. Unterstützung für die Familien bei Diagnosestellung (Schulung bzgl. der Krankheit, Akzeptanz der Krankheit, Abbau von Schuldgefühlen etc.), für Patienten und Familie bei Beginn der Chelattherapie (Hemmungen/Schuldgefühle beim Stechen des Kindes), die direkte Aufklärung und Schulung des Kindes über alle Aspekte seiner Krankheit ab dem Schulalter, die Förderung der aktiven Rolle des Kindes in der Behandlung und Abbau elterlicher Überprotektion, compliancefördernde Maßnahmen (Verhaltensverträge u.a.), sowie Unterstützung und Ermutigung zu einer qualifizierten Berufsausbildung.

  8. Genetische Beratung und Primäre Prävention

    9. Eine sorgfältige humangenetische Beratung der Familie muss sichergestellt werden. Eine Pränataldiagnostik durch eine DNA-Analyse von Chorionzottengewebe oder kultivierten Amnionzellen als Voraussetzung für eine auf diese Information gestützte Beratung der Schwangeren ist möglich. Für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene, die aus Ländern mit einer hohen Thalassämieprävalenz stammen, sollte auch in Deutschland ein Thalassämie-Screening eingeführt werden 13.

    Flussdiagramm 1. Diagnostik und Therapie der β-Thalassämie
    Algorithmus

α-Thalassämie

  1. Definition und Basisinformation

    2. Den α-Thalassämie-Syndromen liegt eine Störung der quantitativen Synthese von a-Globinketten zugrunde. Sie kommen in hoher Frequenz in den subtropischen Malaria-Endemiegebieten vor, d.h. in der Bevölkerung Asiens, Arabiens und Afrikas, weniger häufig im Mittelmeerraum. Bei den in Deutschland lebenden Migranten sind α-Thalassämien zwar weitaus seltener als β-Thalassämien, gleichwohl ist die Zahl der diagnostizierten Patienten stark steigend. Bislang sind insgesamt etwa 2000 Patienten mit einer α-Thalassämie bekannt geworden (in der Mehrzahl Minor-Formen), darunter 180 deutsch-stämmige Kinder bzw. Erwachsene. Molekulare Ursache ist meistens eine partielle oder totale Deletion eines oder mehrerer der insgesamt vier α-Globingene, welche die α-Ketten-Produktion regulieren (normal: αα/αα, pathologisch: -α/αα bis --/--). Der Schweregrad der hämatologischen und klinischen Krankheitsbilder der verschiedenen α-Thalassämie-Subtypen korreliert mit der Anzahl der deletierten Gene. Weiterhin gibt es (selten) die sogenannten Nicht-Deletionsformen, die durch Punktmutationen hervorgerufen werden 10, 20, 23, 28, 40.
    Für die Nomenklatur und Klassifizierung werden bevorzugt die Bezeichnungen α+- und ao-Thalassämie verwendet. Bei der α+-Thalassämie ist eines der beiden gekoppelten Gene (-α/αα), bei der αo-Thalassämie sind beide Gene inaktiviert (--/αα). Es gibt jeweils heterozygote und homozygote Formen, außerdem Kombinations- und Interaktionsformen und Hämoglobinstrukturvarianten mit der klinischen Expression einer α-Thalassämie.
    In Abhängigkeit von den variablen molekularen Defekten werden hauptsächlich vier Erscheinungsbilder bzw. Krankheitsformen voneinander abgegrenzt: Die asymptomatische α-Thalassaemia minima = heterozygote α+-Thalassämie (-α/αα), die α-Thalassaemia minor = heterozygote αo-Thalassämie (--/αα) oder homozygote α+-Thalassämie (-α/-α), die HbH-Krankheit = gemischt heterozygote α-Thalassämie auf der Basis von drei inaktiven Genen (--/-α) und das Hb-Bartīs Hydrops fetalis Syndrom = homozygote αo-Thalassämie (--/--) 10, 23, 40.

  2. Leitsymptome

    3. Die Minima-Form der α-Thalassämie verläuft asymptomatisch, wird in der Regel zufällig oder im Zusammenhang mit Familienuntersuchungen entdeckt.
    Die α-Thalassaemia minor weist dagegen in unterschiedlicher Ausprägung eine geringe Erniedrigung des Hb-Wertes im Blutbild sowie eine Hypochromie und Mikrozytose auf. Das Serumeisen ist bei ausreichender Eisenversorgung normal bis erhöht. Die HbH-Krankheit manifestiert sich bereits im Neugeborenenalter und bewirkt eine deutliche Normabweichung der Blutbilddaten. Die Orientierungswerte sind: Hb ≈ 12 g/dl, MCV 71 fl, MCH 22-32 pg. Im Blutausstrich sieht man eine ausgeprägte Aniso-Poikilozytose sowie Targetzellen und Tränentropfen.
    Im späteren Kindesalter und bei Erwachsenen ist die HbH-Krankheit gekennzeichnet als variable hämolytische Anämie mit einem Hb-Wert meist zwischen 7 und 12 g/dl. Die Retikulozytenzahl ist auf etwa 50-100 ‰ erhöht. Im Blutausstrich findet man die oben beschriebenen Veränderungen. Die Patienten sind in ihrem Allgemeinbefinden nicht oder kaum beeinträchtigt. Die Lebenserwartung ist normal. Leber und Milz sind in 70-80 % der Fälle vergrößert. Hämolytische Krisen gibt es vor allem bei Infektionen, Schwangerschaften und nach Exposition gegenüber oxidativ wirkenden Substanzen 8. Aplastische Krisen können durch Virusinfektionen hervorgerufen werden. Weitere Komplikationen sind Gallensteine, Unterschenkelgeschwüre und ein Folsäuremangel 10. Das Hb-Bartīs Hydrops fetalis Syndrom ist die klinische Erscheinungsform der homozygoten αo-Thalassämie und geht einher mit einem schweren Krankheitsbild. Die betroffenen Feten haben einen ausgeprägten Hydrops mit Aszites, eine enorme Hepatosplenomegalie, nicht selten auch Herz- und Skelettfehlbildungen 26. Die Kinder sind hochgradig anämisch (Hb < oder ≈ 6 g/dl). Im Blutbild auffällig sind eine Poikilozytose mit Hypochromie, Targetzellen, verschiedenen z.T. bizarren Erythrozyten-Formatypien und eine meist erhebliche Erythroblastose. Die Kinder sterben unbehandelt intrauterin oder in wenigen Stunden postpartal an Hypoxie.

  3. Diagnostik

    4. Die Minima- und Minorformen der α-Thalassämie sind hämatologisch nicht mit absoluter Sicherheit zu diagnostizieren. Der früher übliche Versuch des Nachweises einzelner HbH-Zellen (s.u.) ist obsolet. Das einzig sichere diagnostische Verfahren ist die DNA-Analyse mit Nachweis einer α-Thalassämischen Deletion, seltener einer Punktmutation 28.
    Bei der HbH-Krankheit und beim Hb-Bartīs Hydrops fetalis Syndrom wird das Krankheitsgeschehen ebenso wie bei den β-Thalassämien durch Überschusshämoglobine bestimmt. Diese bilden auch die entscheidenden diagnostischen Parameter und lassen sich als Homotetramere β4 = HbH und γ4 = Hb Bartīs nachweisen.
    Hinweisendes Symptom bei der HbH-Krankheit ist die stark hypochrome, unterschiedlich schwere hämolytische Anämie. Die Hämoglobinanalyse ergibt bei Neugeborenen 20-30 % Hb Bartīs, das im Verlauf des ersten Lebenshalbjahres durch HbH (β4) ersetzt wird. Jenseits des Säuglingsalters basiert die Diagnose auf dem Nachweis von (5-) 10-15 % HbH auf der Elektrophorese. Bei der HbH-Krankheit kann die Diagnose auch durch den Nachweis von HbH-Zellen nach Inkubation der Erythrozyten mit Brillantkresylblau und Anfertigung von Ausstrichpräparaten erfolgen. Die Diagnostik des Hb-Bartīs Hydrops fetalis Syndroms kann aus einer pränatal entnommenen kindlichen Blutprobe oder direkt nach der Geburt (z.B. aus Nabelschnurblut) erfolgen. Mittels Hämoglobinanalyse erfolgt die Abgrenzung gegenüber anderen fetalen bzw. neonatalen Hydropsformen. Das Hämoglobinmuster besteht überwiegend aus Hb Bartīs (je nach Genotyp > 80 %), des weiteren sind Spuren von HbH und Hb Portland vorhanden.
    Zur Definition der molekularen Defekte kann eine DNA-Analyse sowohl bei der HbH-Krankheit als auch beim Hb-Bartīs Syndrom durchgeführt werden.

  4. Therapie

    5. Die Therapie der α-Thalassämien wird in der Regel in dafür ausgewiesenen Zentren durchgeführt. Sie erfordert je nach Manifestationsform unterschiedliche Maßnahmen.

    4.1. Kausale Behandlung

    Eine kausale Behandlung ist nicht möglich. Die einzig kurative Therapie ist die Stammzellentransplantation 9, 37.

    4.2. Symptomatische Behandlung

    Die Minima- und Minorformen der α-Thalassämien bedürfen keiner Therapie. Eisen ist (außer bei gleichzeitig bestehendem Eisenmangel) kontraindiziert.
    Die Therapie der HbH-Krankheit richtet sich nach dem klinischen Schweregrad des sehr variablen Krankheitsbildes. Transfusionen sind selten indiziert. Sie können notwendig werden bei krisenhafter Anämisierung (hämolytische und/oder aplastische Krisen, junges Kindesalter), auch z.B. während einer Schwangerschaft. Die chronische hämolytische Anämie erfordert eine regelmäßige Substitution mit Folsäure (z.B. 5 mg/Woche). Eine Eisenmedikation ist (mit Ausnahme eines gleichzeitig bestehenden Eisenmangels) kontraindiziert.
    Eine Splenektomie kann notwendig werden bei ausgeprägtem Milztumor, Hypersplenie-Syndrom und gegebenenfalls Zunahme der Transfusionsfrequenz (Cave: Risiken der Splenektomie) 23. Beim Hb-Bartīs Hydrops fetalis Syndrom sind die betroffenen Feten und Neugeborenen extrem gefährdet. Die Anämie sollte frühestmöglich intrauterin erkannt werden, nach Möglichkeit auch deren ursächliche Klärung erfolgen. Bereits vor der Geburt sind Transfusionen erforderlich, die postnatal weitergeführt werden, im Verlauf analog dem Dauertransfusionsregime wie bei der β-Thalassaemia major (einschließlich späterer Eiseneliminationstherapie). Zunehmend wird die Stammzelltransplantation als Therapieoption angestrebt 9, 37.

Literatur

  1. Adamkiewicz TV, Berkovitch M, Krishnan C, Polsinelli C, Kermack D, Olivieri NF. Infection due to Yersinia enterocolitica in a series of patients with beta-Thalassemia: incidence and predisposing factors. Clin Infect Dis 1998; 27: 1362-6
  2. Alymara V, Bourantas D, Chaidos A, Bouranta P, Gouva M, Vassou A, Tzouvara E, Bourantas KL. Effectiveness and safety of combined iron-chelation therapy with deferoxamine and deferiprone. Hematol J 2004; 5: 475-9
  3. Barman Balfour JA, Foster RH. Deferiprone: a review of its clinical potential in iron overload in beta-thalassaemia major and other transfusion-dependent diseases. Drugs 1999; 58: 553-78
  4. Camaschella C, Cappellini MD. Thalassemia intermedia. Haematologica 1995; 80: 58-68
  5. Cappellini MD. Iron-chelating therapy with the new oral agent ICL670 (Exjade). Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 289-98
  6. Cario H, Stahnke K, Sander S, Kohne E. Epidemiological situation and treatment of patients with thalassemia major in Germany: results of the German multicenter beta-thalassemia study. Ann Hematol 2000; 79: 7-12
  7. Cario H, Wegener M, Debatin KM, Kohne E. Treatment with hydroxyurea in thalassemia intermedia with paravertebral pseudotumors of extramedullary hematopoiesis. Ann Hematol 2002; 81: 478-82
  8. Cheng ML, Ho HY, Tseng HC, Lee CH, Shih LY, Chiu DT. Antioxidant deficit and enhanced susceptibility to oxidative damage in individuals with different forms of alpha-thalassaemia. Br J Haematol 2005; 128: 119-27
  9. Chik KW, Shing MM, Li CK, Leung TF, Tsang KS, Yuen HL, Cheng SH, Yuen PM. Treatment of hemoglobin Bart's hydrops with bone marrow transplantation. J Pediatr 1998; 132: 1039-1042
  10. Chui DHK, Fucharoen S, Chan V. Hemoglobin H disease: not necessarily a benign disorder. Blood 2003; 101: 791-800
  11. Cohen AR, Galanello R, Piga A, De Sanctis V, Tricta F. Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood 2003; 102: 1583-1587
  12. Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk beta -thalassemia. Blood 2000; 95: 1229-1236
  13. Dickerhoff R, Kulozik AE, Kohne E. [Monitoring pregnant patients from risk countries with sickle cell disease and thalassemia. Clinical aspects, screening and prenatal diagnosis]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1993; 53: 215-21
  14. Freedman MH, Grisaru D, Olivieri N, MacLusky I, Thorner PS. Pulmonary syndrome in patients with thalassemia major receiving intravenous deferoxamine infusions. Am J Dis Child 1990; 144: 565-569
  15. Goldbeck L, Baving A, Kohne E. [Psychosocial aspects of beta-thalassemia: distress, coping and adherence]. Klin Padiatr 2000; 212: 254-9
  16. Hoch C, Gobel U, Janssen G. [Psychosocial support of patients with homozygous beta-thalassaemia]. Klin Padiatr 2000; 212: 216-9
  17. Hoffbrand AV, Cohen A, Hershko C. Role of deferiprone in chelation therapy for transfusional iron overload. Blood 2003; 102: 17-24
  18. Inati A, Taher A, Ghorra S, Koussa S, Taha M, Aoun E, Sharara AI. Efficacy and tolerability of peginterferon alpha-2a with or without ribavirin in thalassaemia major patients with chronic hepatitis C virus infection. Br J Haematol 2005; 130: 644-6
  19. Kattamis CA, Kattamis AC. Management of thalassemias: growth and development, hormone substitution, vitamin supplementation, and vaccination. Semin Hematol 1995; 32: 269-279
  20. Kleihauer E. Anomale Hämoglobine und Thalassämiesyndrome: Grundlagen und Klinik. Unter Mitarbeit v. E. Kohne u. A.E. Kulozik. Landsberg: Ecomed, 1996
  21. Kohne E. Diagnostik von Hämoglobinopathien. J Lab Med 2004; 28: 400-409
  22. Kohne E, Stahnke K, Kulozik AE, Kleihauer E. [German multicenter thalassemia study. Concept and initial results]. Klin Padiatr 1992; 204: 258-263
  23. Kulozik AE. Thalassämien. In: Gadner H, Gaedicke, G.; Niemeyer,, C; Ritter J, eds. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Heidelberg: Springer, 2005
  24. Laws HJ, Goebel U, Christaras A, Janssen G. Intensification of chelating-therapy in patients with thalassemia major. Klin Padiatr 2005; 217: 120-5
  25. Li CK, Chan PK, Ling SC, Ha SY. Interferon and ribavirin as frontline treatment for chronic hepatitis C infection in thalassaemia major. Br J Haematol 2002; 117: 755-8
  26. Liang ST, Wong VC, So WW, Ma HK, Chan V, Todd D. Homozygous alpha-thalassaemia: clinical presentation, diagnosis and management. A review of 46 cases. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92: 680-4
  27. Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, Grady RW, Neufeld EJ, Sechaud R, Krebs-Brown AJ, Anderson JR, Alberti D, Sizer KC, Nathan DG. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2003; 361: 1597-602
  28. Old JM. Screening and genetic diagnosis of haemoglobin disorders. Blood Rev 2003; 17: 43-53
  29. Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med 1999; 341: 99-109
  30. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89: 739-761
  31. Olivieri NF, Buncic JR, Chew E, Gallant T, Harrison RV, Keenan N, Logan W, Mitchell D, Ricci G, Skarf B, et al. Visual and auditory neurotoxicity in patients receiving subcutaneous deferoxamine infusions. N Engl J Med 1986; 314: 869-73
  32. Olivieri NF, Rees DC, Ginder GD, Thein SL, Brittenham GM, Waye JS, Weatherall DJ. Treatment of thalassaemia major with phenylbutyrate and hydroxyurea [letter]. 1997; 350: 491-492
  33. Origa R, Bina P, Agus A, Crobu G, Defraia E, Dessi C, Leoni G, Muroni PP, Galanello R. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica 2005; 90: 1309-14
  34. Piomelli S. The management of patients with Cooley's anemia: transfusions and splenectomy. 1995; 32: 262-268
  35. Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med 2005; 353: 1135-46
  36. Storb RF, Lucarelli G, McSweeney PA, Childs RW. Hematopoietic cell transplantation for benign hematological disorders and solid tumors. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003: 372-97
  37. Thornley I, Lehmann L, Ferguson WS, Davis I, Forman EN, Guinan EC. Homozygous alpha-thalassemia treated with intrauterine transfusions and postnatal hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 341-2
  38. Vetter B, Schwarz C, Kohne E, Kulozik AE. Beta-thalassaemia in the immigrant and non-immigrant German populations. Br J Haematol 1997; 97: 266-272
  39. Weatherall DJ. Phenotype-genotype relationships in monogenic disease: lessons from the thalassaemias. Nat Rev Genet 2001; 2: 245-55
  40. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassemia Syndromes: 4th Edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 2001

Verfahren zur Konsensfindung:

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie.

Mitglieder der Expertengruppe:
H. Cario (Ulm), R. Dickerhoff (Bonn/St.-Augustin), S. Eber (München)*, H. Heimpel (Ulm)°, G. Janka-Schaub (Hamburg), G. Janßen (Düsseldorf), E. Kohne (Ulm), A. E. Kulozik (Heidelberg), M. Lakomek (Göttingen), K. Nassis-Klaus (Hamburg)^, C. Niemeyer (Freiburg), K. Stahnke (Ulm)

* niedergelassener Kinderarzt
° DGHO
^ Patientenvertreterin

Beratende wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften:
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

Autoren:
H. Cario und E. Kohne

Leitlinienkoordination
Prof. Dr. Ursula Creutzig
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde - Hämatologie/Onkologie -
Albert-Schweitzer-Straße 33
D-48129 Münster

Erstellung der Leitlinie:

01/1997

Letzte Überarbeitung:

01/2006

Überprüfung geplant:

2010

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Stand der letzten Aktualisierung: 01/2006
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HTML-Code aktualisiert: 25.08.2006; 11:31:58