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| Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften |
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| AWMF-Leitlinien-Register | Nr. 021/013 | Entwicklungsstufe: | 3 |
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| Themenkomplex I: | Definitionen, Epidemiologie und natürlicher Verlauf |
| Themenkomplex II: | Diagnostik |
| Themenkomplex III: | Therapie der nichterosiven Refluxkrankheit (NERD) |
| Themenkomplex IV: | Erosive Refluxkrankheit (ERD) |
| Themenkomplex V: | Extraösophageale Manifestationen |
| Themenkomplex VI: | Barrett-Ösophagus |
| Themenkomplex VII: | Chirurgische Therapie |
Konsens
Eine allgemein gültige und verbindliche nosologische Definition der gastroösophagealen Refluxkrankheit gibt es bisher nicht. In Anlehnung an den internationalen Konsens - The Genval Workshop Report 1999 [1] - wird die folgende Definition empfohlen:
Eine gastroösophageale Refluxkrankheit liegt vor, wenn ein Risiko für organische Komplikationen durch einen gesteigerten gastroösophagealen Reflux und/oder eine signifikante Störung des gesundheitsbezogenen Wohlbefindens (Lebensqualität) infolge der Refluxbeschwerden besteht (C).
Kommentar
Organische Komplikationen einer Refluxkrankheit können sich im Bereich der Speiseröhre (z. B. Ösophagitis, Stenosen, Barrett) sowie extraösophageal (siehe Leitlinien "Extraösophageale Manifestationen der gastroösophagealen Refluxkrankheit") manifestieren. Eine Refluxkrankheit wird als wahrscheinlich angesehen, wenn Refluxsymptome (siehe Leitlinien "Diagnostik der Refluxkrankheit") mindestens 1 × /Woche [2] bis 2 × /Woche [1] auftreten und mit einer Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergehen. Allerdings können auch Refluxbeschwerden, die seltener auftreten, zu einer relevanten Minderung der Lebensqualität führen [3].
Gastroösophageale Refluxkrankheit
Konsens
Die gastroösophageale Refluxkrankheit der Speiseröhre wird im medizinischen Sprachgebrauch als GERD abgekürzt. Unter dem Begriff werden die verschiedenen Manifestationen nicht erosive Refluxkrankheit (NERD), erosive Ösophagitis verschiedener Schweregrade (ERD), Barrett-Ösophagus und extraösophageale Manifestationen subsumiert (C).
Kommentar
Unter pathophysiologischen und therapeutischen Aspekten wird zwischen primärer und sekundärer (siehe Abschnitt sekundäre Refluxkrankheit auf der nächsten Seite) Refluxkrankheit unterschieden.
Nichterosive gastroösophageale Refluxkrankheit (NERD)
Konsens
GERD ohne endoskopisch nachweisbare Läsionen wird als nichterosive gastroösophageale Refluxkrankheit definiert (NERD). NERD liegt nur vor, wenn Beschwerden die Lebensqualität beeinträchtigen. NERD kann die Lebensqualität (QoL) ähnlich stark beeinträchtigen wie ERD (B).
Kommentar
Die Unterscheidung zwischen NERD und ERD ist weder durch das Ausmaß der Beschwerden oder der Beeinträchtigung der Lebensqualität möglich noch durch das Ansprechen auf PPI-Therapie oder durch nachweisbar andere Empfindlichkeit gegen Säureexposition [1][4][5][6]. Bei einem Teil der Patienten liegt eine Überlappung mit der funktionellen Dyspepsie bzw. dem Reizdarmsyndrom, gelegentlich mit psychopathologischen Bedingungen, vor [5]. Die NERD kann auch bei Patienten mit refluxbedingten laryngopulmonalen Manifestationen (Laryngitis, chronischer Bronchitis, Asthma bronchiale) bestehen [5].
Konsens
Die Prävalenz der GERD mit allen Manifestationsformen liegt in den westlichen Industrieländern bei 10 - 20 %. Die epidemiologischen Daten sprechen für eine Zunahme der GERD-Inzidenz in den letzten Jahrzehnten für alle Manifestationsformen, wenngleich prospektive Daten fehlen (B).
Kommentar
In epidemiologischen Studien schwanken die Prävalenzangaben für mindestens einmal pro Woche auftretendes Sodbrennen zwischen 11 und 18 % [2][7][8][9]. Auswertungen einer amerikanischen Diagnosestatistik sprechen für eine Häufigkeitszunahme der ERD in den letzten Jahrzehnten [10]. Auch eine steigende Inzidenz der NERD ist aufgrund allgemeiner Erfahrungen und Retrospektivanalysen sehr wahrscheinlich [11], wenngleich prospektive kontrollierte Daten fehlen. Ebenso wird für extraösophageale Manifestationen trotz fehlender prospektiver kontrollierter Studien ein absoluter Häufigkeitsanstieg angenommen [2][12]. Eine familiäre Häufung für die verschiedenen Formen der GERD ist wahrscheinlich [13]. Für eine vermutete Abnahme der Inzidenz von Strikturen in den letzten 2 Dekaden, möglicherweise infolge besserer medikamentöser Therapie, sind die Literaturdaten uneinheitlich [14][15][16][17].
Geschlechts- und Altersverteilung der GERD
Konsens
Die Daten aus populationsbasierten Studien sprechen für eine vergleichbare Prävalenz von Refluxbeschwerden bei Frauen und Männern (B).
Die Prävalenz der GERD ist nicht altersspezifisch, ein Altersgipfel der Erstmanifestation ist in der Literatur nicht eindeutig belegt (B).
Kommentar
Epidemiologische Studien mit Befragungen großer Bevölkerungsstichproben zeigen ein identisches Geschlechtsverhältnis oder wechselnd ein Vorwiegen des weiblichen oder männlichen Geschlechts [2][7][18][19][20][21][22]. Klinikbasierte Studien lassen vermuten, dass Männer häufiger eine ERD aufweisen [10][14][23][24]. Beim Barrett-Ösophagus überwiegt das männliche Geschlecht mit ca. 60 - 70 % [14][25]. Extraösophageale Manifestationen sind bei beiden Geschlechtern gleich häufig [2]. Es ist offen, ob Patienten mit höhergradiger ERD bzw. Barrett-Ösophagus im Mittel ein höheres Alter aufweisen als Patienten mit NERD bzw. leichtgradiger ERD [2][10][14][23][24][26]. Ebenso ist umstritten, ob die Prävalenz von Sodbrennen mit dem Alter zunimmt [2][7][20][22][23].
Konsens
Die unkomplizierte GERD hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung (B).
Kommentar
Selbst eine ERD Grad II-III hat nur geringen Einfluss auf das Überleben [27]. Auch beim Barrett-Ösophagus ist wegen des seltenen Adenokarzinoms eine generell erniedrigte Lebenserwartung nicht nachgewiesen [28]. Lebensbedrohliche Komplikationen der GERD (Blutung, Strikturen) treten zwar nur bei einem kleinen Prozentsatz der GERD-Patienten auf [2], wegen der hohen Prävalenz der GERD ist aber von durchaus beträchtlichen Absolutzahlen auszugehen. So stieg in England und Wales zwischen 1968 und 1991 die Mortalität infolge benigner Ösophaguserkrankungen an [29].
Kostenaufwand
Konsens
Aufgrund des vergleichbar hohen Leidensdruckes von NERD und ERD sind ähnliche ärztliche und medikamentöse Leistungen zur Wiederherstellung der Lebensqualität erforderlich (C).
Kommentar
Für eine adäquate Behandlung von NERD und ERD werden vergleichbare PPI-Dosen benötigt [5]. Die direkten jährlichen Fallkosten für ärztliche Leistungen und Medikamente werden mit 185 CHF bis 510 $ angegeben [30][31]. Daraus errechnen sich für 7 - 10 Mio. behandlungsbedürftige GERD-Patienten in Deutschland Aufwendungen von ca. 3 - 4 Milliarden Euro pro Jahr. Eine verlässliche prospektive Kostenanalyse fehlt.
Arbeitsunfähigkeit, Berentung
Konsens
Bei Patienten mit NERD/geringgradiger ERD spielen indirekte Kosten für Arbeitsunfähigkeit bzw. Berentung eine erhebliche Rolle und rechtfertigen die Kosten einer angemessenen medikamentösen Therapie (B).
Kommentar
Mit einer beschwerdebedingten Beeinträchtigung ihrer Arbeitsfähigkeit ist bei 23 bis 33 % der Refluxpatienten zu rechnen [32][33]. Die indirekten Kosten für GERD durch Arbeitsunfähigkeit und gelegentliche Berentung sind ähnlich hoch wie die direkten Therapiekosten [32][34][35]. Im Vergleich zu ambulanten Ulkuspatienten vor der H.-p.-Eradikationsära sind die Kosten für GERD vergleichbar bzw. sogar höher zu veranschlagen [36].
Konsens
Das Stadium der NERD/ERD ist bei > 95 % der Patienten über viele Jahre nicht progredient, regelmäßige endoskopische Verlaufskontrollen sind daher nicht erforderlich. Eine spontane langfristige Rückbildung der GERD ist selten (B).
Kommentar
Prävalenz und Schwere von Refluxsymptomen sind unabhängig von der Dauer der Beschwerden und vom Alter der Patienten. Bei den meisten Patienten mit ERD und NERD bleibt das Stadium der Erkrankung bei Diagnosestellung in den folgenden Jahrzehnten stabil [1][2][4][37][38][39][40]. Endoskopische Verlaufskontrollen nach Absetzen der Therapie sind daher verzichtbar, symptomatische Rezidive weisen meist denselben endoskopischen Schweregrad auf wie die Index-Gastroskopie bei Erstdiagnose [39]. Andererseits sind Spontanremissionen v. a. bei höhergradiger ERD selten [41][42], Rezidive nach Absetzen einer Therapie dagegen sehr häufig [43][44].
Sekundäre Refluxkrankheit
Konsens
Spezifische pathophysiologische Störungen aufgrund anderer Krankheitsbilder können zur GERD führen und werden als sekundäre Refluxkrankheit bezeichnet (C).
Kommentar
Als Ursachen sind akzeptiert: Magenausgangsstenose und funktionelle Gastroparese, Gravidität [45], Magenverweilsonde [46], Zollinger-Ellison-Syndrom [47], Sjögren/Sicca-Syndrom [48], Sklerodermie [49], neuromuskuläre Erkrankungen sowie geistige Behinderungen (Übersicht bei [50]).
Assoziation mit anderen Erkrankungen
Konsens
Über eine Assoziation von GERD mit anderen gastrointestinalen und/oder extragastrointestinalen Erkrankungen wird in der Literatur berichtet, ohne dass direkte kausale pathogenetische Mechanismen gesichert sind (C).
Kommentar
Dies gilt z. B. für die distale Gastrektomie [51], die Cholezystektomie [52], die Peritonealdialyse [53], Zöliakie [54], Diabetes mellitus [55][56], Koronarinsuffizienz [57], M. Parkinson [58], psychiatrische Erkrankungen [59] und Schlafapnoe [60][61][62].
Medikamente
Konsens
Medikamente können die Symptomatik der GERD verstärken, da sie die komplexe Funktion des gastroösophagealen Verschlussmechanismus und der ösophagealen Clearance stören können (C).
Kommentar
Zu diesen Medikamenten gehören Kalziumantagonisten, Nitropräparate, Theophylline (Verstärkung eines refluxbedingten Asthmas!), Anticholinergika, Psychopharmaka, orale Kontrazeptiva und pfefferminzölhaltige Präparate u. a. [63]. Kalziumantagonisten, Nitropräparate und Anticholinergika können zudem durch Reduktion der ösophagealen Kontraktionsamplituden die ösophageale Säure-Clearance beeinträchtigen [64]. Darüber hinaus reduzieren Anticholinergika die Sekretion Bikarbonat enthaltenden Speichels und vermindern dadurch die Säureneutralisation im Ösophagus [65]. Refluxpatienten scheinen zudem ein erhöhtes Strikturrisiko zu tragen bei Einnahme von ASS oder NIARD.
Literatur
Diagnostischer Wert von Sodbrennen
Konsens
Sodbrennen ist das sensitivste Symptom der gastroösophagealen Refluxerkrankung. Wird Sodbrennen als das führende klinische Symptom angegeben, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit (> 75 %) eine Refluxerkrankung vor. Das Fehlen endoskopischer Veränderungen schließt dagegen eine Refluxerkrankung nicht aus (B).
Kommentar
Ist Sodbrennen das klinische Hauptsymptom, so besteht meist ein pathologisch gesteigerter Reflux [1][3]. Wird dagegen neben anderen Symptomen auch Sodbrennen angegeben, so sind andere Erkrankungen wie funktionelle Dyspepsie oder Ulkus ähnlich wahrscheinlich [4]. Der fehlende Goldstandard für die Diagnose der Refluxerkrankung bei unauffälliger Endoskopie erschwert die Einschätzung des prädiktiven Wertes der klinischen Symptomatik in der Diagnosestellung der Refluxerkrankung [5].
Diagnostischer Wert anderer Symptome
Konsens
Unspezifische Symptome wie Dysphagie, retrosternale Schmerzen und respiratorische Symptome können das klinische Beschwerdebild der Refluxerkrankung dominieren und eine rein anamnestische Diagnosestellung erschweren (B).
Kommentar
Motilitätsstörungen des tubulären Ösophagus und peptische Strikturen sind Komplikationen einer langjährigen Refluxerkrankung und können Dysphagie und retrosternale Schmerzen in den Vordergrund der klinischen Symptomatik rücken. Daneben können auch extraösophageale Manifestationen der Refluxerkrankung, insbesondere pulmonale Erkrankungen, das Beschwerdebild dominieren. Die Abgrenzung zu anderen Krankheitsgruppen kann in diesen Fällen schwierig sein und eine weitere Diagnostik erfordern [6][7][8].
Beschwerdenmuster
Konsens
Weder Art, Intensität und Häufigkeit von Refluxbeschwerden noch deren zeitliches Auftreten (nüchtern, nach der Nahrungsaufnahme, nachts) erlaubt einen Rückschluss auf den Schweregrad der gastroösophagealen Refluxerkrankung (z. B. Vorliegen und Ausmaß einer Ösophagitis) (B).
Kommentar
Untersuchungen zur zeitlichen Korrelation von klinischen Symptomen mit einem gastroösophagealen Reflux in der 24-h-pH-Metrie konnten zeigen, dass Refluxbeschwerden wie auch die meisten Refluxepisoden vor allem nach dem Essen auftreten, seltener nachts [9]. Während Patienten mit einer Refluxösophagitis zwar eine höhere kumulative und nächtliche Refluxdauer, eine vermehrte Anzahl langer Refluxe und eine längere Refluxdauer aufweisen [10], lässt umgekehrt ein Vorhandensein dieser Phänomene keinen Rückschluss auf das Ausmaß der ösophagealen Schädigung zu [11][12][13].
Konsens
Auch bei eindeutiger Refluxsymptomatik und fehlenden Alarmsymptomen ist eine frühe Endoskopie zu empfehlen, desgleichen wenn eine Refluxerkrankung differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen wird (B).
Kommentar
Die Endoskopie ermöglicht die primäre Diagnose der Refluxösophagitis und die Festlegung ihres Schweregrades [14]. Sie erleichtert damit die Therapieplanung und eine exakte Therapiekontrolle. Als Indexendoskopie ist sie von Vorteil für die Diagnostik des Barrett-Ösophagus und die Erfassung von Komplikationen (Ulkus, Striktur). Gleichzeitig können Erkrankungen, die von einer Frühtherapie profitieren, ausgeschlossen werden, in erster Linie Malignome. Die Endoskopie kann zusätzlich zu Patientenzufriedenheit und Wirtschaftlichkeit in der Behandlung von Patienten mit Refluxkrankheit führen [15]. Erosionen
Konsens
Fleckige, streifige oder zirkulär konfluierende Epitheldefekte (Erosionen) im distalen Ösophagus oder im Anschluss an die Z-Linie erlauben die Diagnose einer Refluxösophagitis (ERD) (B).
Kommentar
Fleckige, streifige oder zirkulär konfluierende Epitheldefekte (Erosionen) im distalen Ösophagus oder im Anschluss an die Z-Linie sind allgemein akzeptierte makroskopische Zeichen einer Refluxösophagitis [14]. Sie sind praktisch immer von einer pathologischen pH-Metrie begleitet [16]. Andere makroskopische Befunde sowie histologische Veränderungen sind in ihrem Wert umstritten.
Klassifikationssysteme
Konsens
Zur endoskopischen Einteilung der Refluxösophagitis für klinische Belange existieren drei gängige Klassifikationen: die Klassifikation nach Savary-Miller, die Los-Angeles- und die MUSE-Klassifikation. Prinzipiell sind alle Klassifikationen akzeptabel. Im Befund ist die verwendete Klassifikation anzugeben (B).
Kommentar
Die "traditionelle" Savary-Miller-Klassifikation orientiert sich ebenso wie die Los-Angeles-Klassifikation an dem Ausmaß der Mukosaläsionen in der distalen Speiseröhre [14][17]. Die Savary-Miller-Klassifikation unterscheidet drei, die Los-Angeles-Klassifikation vier Schweregrade. Dabei korreliert Grad I der Savary-Miller-Klassifikation mit Grad A und B der Los-Angeles-Klassifikation, die sich nur in der Größe der Mukosaläsion (< 5 mm/> 5 mm) unterscheidet. Grad II nach Savary-Miller entspricht weitest gehend Grad C der Los-Angeles-Klassifizierung (konfluierende Mukosaläsionen bis zu 75 % des Gesamtumfangs), Grad III entspricht Grad D (Mukosaläsionen mit mindestens 75 % des Gesamtumfangs der Speiseröhre). Die MUSE-Klassifikation (Metaplasie - Ulzeration - Striktur - Erosion) definiert klar die endoskopisch diagnostizierten Läsionen und gibt die detaillierteste Beschreibung der Refluxveränderungen in der Speiseröhre [18].
Während die MUSE-Klassifikation sich durch die Detailliertheit am besten für den Vergleich von Befunden bei aufeinander folgenden Endoskopien eignet, erscheint die Los-Angeles-Klassifikation durch ihre einfache Beschreibung am praktikabelsten. Sie wird auch international häufig eingesetzt.
Weitere Aussagekraft der Endoskopie
Konsens
Über den qualitativen Nachweis von Erosionen hinaus ist die Endoskopie bei der Diagnostik der Refluxkrankheit besonders wertvoll im Grading der Ösophagitis und im Grading der Veränderungen unter Therapie. Die Beschreibung einer Hiatushernie spielt für die Diagnosestellung keine Rolle. Sie ist aber für die Operationsplanung wichtig (Herniengröße). Einer klaffenden Kardia oder einem unvollständigen Schluss des gastroösophagealen Übergangs bzw. einer insuffizienten Umschließung des Endoskops kommt keine diagnostische Wertigkeit zu (B).
Kommentar
Zwar besteht eine Beziehung zwischen Herniengröße und dem Schweregrad einer evtl. bestehenden Ösophagitis [19], dies bringt aber keinen diagnostischen Zugewinn. Die Beschreibung einer klaffenden Kardia, des unvollständigen Schlusses des gastroösophagealen Übergangs bzw. einer insuffizienten Umschließung des Endoskops ist subjektiv. Einzelne Autoren beschreiben ein makroskopisches Grading des gastroösophagealen Verschlussmechanismus (Valve), wobei die Schwere von endoskopisch sichtbaren Schleimhautläsionen (Refluxösophagitis) mit der Insuffizienz des Verschlusses ("klaffende Kardia") korrelieren soll [20]. Diese Beobachtung blieb aber bisher unbestätigt.
Zusätzliche Diagnostik bei ERD
Konsens
Beim endoskopischen Nachweis einer Refluxösophagitis ist zunächst keine weitere Diagnostik angezeigt (B).
Kommentar
Die makroskopischen Läsionen sind derart spezifisch, dass mit ihrem Nachweis die Diagnose "Refluxösophagitis" ausreichend belegt ist [14]. Eine zusätzliche diagnostische Maßnahme optimiert nicht die diagnostische Sicherheit. Aus den Befunden der pH-Metrie und Ösophagusmanometrie lassen sich zunächst keine differenzialtherapeutischen Konsequenzen ableiten. Bei symptomatischer Refluxösophagitis wird daher ohne weitere Funktionsdiagnostik medikamentös therapiert.
Minimalbefunde
Konsens
Bei Abwesenheit von Erosionen erlauben Minimalbefunde wie Erythem, Granulation, undeutlicher Übergang des Schleimhautbereichs von Plattenepithel zu Zylinderepithel, verstärkte Gefäßzeichnung im distalen Ösophagus, Ödem oder Hervorhebung der mukosalen Falten für sich allein nicht die Diagnose "Refluxkrankheit" (B).
Kommentar
Die genannten minimalen Veränderungen sind nicht spezifisch für sauren Reflux [21][22][23]. Lediglich für rote Streifen (red streaks) scheint eine Korrelation zu Refluxsymptomen zu bestehen. Sie geben histologisch regenerative Veränderungen des Plattenepithels wieder und werden als histologisches Korrelat zur peptischen Schädigung der Mukosa gewertet [24]. Weiterhin fand sich für diese Veränderungen in einer Interobserver-Studie eine schlechte Übereinstimmung mit katastrophal niederen Kappawerten (Kappa 0,00 - 0,09) [23].
Eine endoskopische Biopsie spielt für die Diagnose der NERD keine Rolle (B).
Kommentar
In frühen Studien wurden histologische Veränderungen des nicht erodierten Epithels bei Refluxösophagitis beschrieben wie Verlängerung der Papillen, Verdickung der Basalzellschicht und entzündliche Zellinfiltration [25]. Das Material war mittels Saugbiopsie gewonnen worden. Diese Ergebnisse konnten in einer anderen Studie nicht bestätigt werden [26]. Kontrollierte Serien mittels konventioneller Zangenbiopsien und unter Verblindung des befundenden Pathologen ergaben, dass die Histologie nicht in der Lage war, Patienten mit gesicherter NERD von Nicht-refluxpatienten zu unterscheiden [16][27]. Die Biopsie wird deshalb zur Diagnostik von GERD als nicht geeignet betrachtet [14].
Biopsie bei bekannter Refluxkrankheit
Konsens
Bei Erosion, Erythem, Schatzki-Ring und ringförmig verdicktem Ösophagus wird keine Biopsie empfohlen, soweit ein Barrett-Ösophagus ausgeschlossen werden kann (B).
Kommentar
Die bioptische Diagnostik bei Barrett-Ösophagus wird an anderer Stelle abgehandelt. Unstrittig ist die Biopsie bei Ulzera und exophytischen Läsionen, auch bei Stenose wird sie zum Malignomausschluss empfohlen. Bei den anderen genannten Läsionen (Erosion, Erythem, Schatzki-Ring und ringförmig verdicktem Ösophagus) kann von einer Biopsie kein diagnostischer Gewinn erwartet werden [28].
Im Zusammenhang mit oberen gastrointestinalen Symptomen und Refluxkrankheit sind drei verschiedene Begriffe von Probetherapie in Gebrauch, die nicht verwechselt werden dürfen:
Indikation
Konsens
Die Probetherapie zur Ex-juvantibus-Diagnose der Refluxkrankheit ist indiziert bei Symptomen, die vereinbar mit, aber nicht spezifisch für eine Refluxkrankheit sind (z. B. epigastrische oder retrosternale Schmerzen oder Druck), und unauffälliger Endoskopie (A).
Kommentar
Bei endoskopisch sichtbarer Refluxösophagitis (ERD) darf deren Ursächlichkeit für die Symptome zunächst angenommen werden. Nur wenn sich die Symptome unter Therapie nicht innerhalb weniger Tage deutlich bessern, sind Zweifel angebracht. Sodbrennen als Leitsymptom ist ausreichend spezifisch für GERD, um auch bei unauffälligem Endoskopiebefund die Diagnose zu gestatten [1]
. Daher reduziert sich der Einsatz der Probetherapie zur Ex-juvantibus-Diagnose der Refluxkrankheit auf Symptome, die vereinbar mit, aber nicht spezifisch für eine Refluxkrankheit sind, bei unauffälliger Endoskopie. Studien zu diesem Thema verwendeten unterschiedliche Dosen von PPI, Therapiedauern und Erfolgskriterien. Unter hohen Dosen von PPI erwiesen sich die Sensitivität und (selten ermittelte) Spezifität als 70 - 90 % [31][32][33][34][35][36][37]. Als Goldstandard diente meist die pH-Metrie. Bei einem direkten Vergleich von Probetherapie und pH-Metrie bei Patienten mit Refluxösophagitis waren beide Verfahren ähnlich zuverlässig [38]. Die Probetherapie verlangt keine apparative Investition, ist nicht invasiv, aber wesentlich langwieriger als die pH-Metrie.
Medikament
Konsens
Bei der Probetherapie zur Ex-juvantibus-Diagnose der Refluxkrankheit sollten ausschließlich Protonenpumpenblocker angewandt werden (A). Die Dosierung der Probetherapie sollte mit der zwei- bis dreifachen zur Refluxtherapie empfohlenen Standarddosis erfolgen (B).
Kommentar
Für die Dauer der Probetherapie wird eine möglichst komplette Säuresuppression angestrebt. Diese ist mit den üblichen Dosierungen der PPIs nicht sicher gewährleistet [39].
Dauer
Konsens
Die Dauer der Probetherapie sollte eine bis zwei Wochen betragen (B).
Kommentar
Aus zahlreichen Studien ist bekannt, dass die Refluxsymptomatik unter einer wirksamen Therapie binnen weniger Tage drastisch abnimmt (z. B. [40][41][42]). Da die Intensität von Refluxbeschwerden aber auch ohne Therapie von Tag zu Tag variiert, erlaubt eine Betrachtung von nur wenigen Tagen keine zuverlässige Einschätzung des Erfolgs bzw. Misserfolgs einer Probetherapie. Eine Dauer von ein bis zwei Wochen hat sich in den entsprechenden Studien als geeignet erwiesen [31][32][33][34][35][36][37].
Zielkriterium
Konsens
Die Probetherapie (Ex-juvantibus-Diagnose der Refluxkrankheit) gilt als erfolgreich (d. h. NERD als gesichert), wenn weit gehende Besserung von pharyngealen, retrosternalen und epigastrischen Symptomen erzielt wird (z. B. 75 % Besserung auf einer visuellen Analogskala oder Reduktion auf Grad 1 oder 2 auf einer 5-Punkte-Likert-Skala) (B).
Kommentar
Komplette Beschwerdefreiheit ist weder in kontrollierten Therapiestudien noch in Studien zur Probetherapie zu erreichen [31][32][33][35][36][37][40][41][42]. Zur Objektivierung und Dokumentation erscheint der Versuch einer Quantifizierung mittels der genannten Instrumente empfehlenswert.
Indikation
Konsens
Zur Diagnosesicherung der gastroösophagealen Refluxerkrankung sollte eine pH-Metrie der Speiseröhre bei denjenigen Patienten durchgeführt werden, deren Refluxbeschwerden gegenüber einer Therapie mit PPI in üblicher Dosis refraktär sind (siehe Probetherapie) (B).
Kommentar
Die diagnostische Sensitivität der 24-h-pH-Metrie wird oft überschätzt. So muss sowohl bei bis zu 25 % der Patienten mit einer Refluxösophagitis als auch bei einem Drittel der Patienten mit nichterosiver Refluxerkrankung mit quantitativ normalen Werten gerechnet werden. Denn die Von-Tag-zu-Tag-Variation von Reflux ist so groß, dass auch bei eindeutiger Refluxkrankheit Tage mit normalen Refluxwerten vorkommen. Außerdem entgehen Patienten mit hypersensitivem Ösophagus (refluxassoziierte Beschwerden bei quantitativ "normalem" Reflux) der pH-Metrie, wenn kein Symptomenindex erstellt wird (s. u.) [43]. Die 24-h-pH-Metrie kann eingesetzt werden, um bei Persistenz von Refluxbeschwerden unter adäquater (PPI-)Medikation eine ungenügende Säureblockade von einer inkorrekten NERD-Diagnose zu differenzieren [44][45][46]. Hierbei besteht manchmal eine nur scheinbare Therapieresistenz, denn eine vielfach mit der Refluxerkrankung assoziierte Verzögerung der Magenentleerung kann zu einer ungenügenden Wirkstofffreisetzung und damit zu einer fehlenden Säuresuppression führen. In diesen Fällen kann eine bipolare Säuremessung (Ösophagus und Magen) hilfreich sein (fehlende Säuresuppression im Magen und persistierender Reflux). Die pH-Metrie kann auch bei der Abklärung einer rekurrenten Refluxsymtomatik nach Antirefluxchirurgie sinnvoll sein [47][48]. Sie ist dagegen nicht geeignet, eine Refluxösophagitis zu diagnostizieren oder zu bestätigen [49].
Technische Aspekte
Konsens
Glas- und Antimonelektroden sind gleichwertig. Bei Vergleichsuntersuchungen sollte jedoch immer derselbe Elektrodentyp verwendet werden (A). Für klinische Fragestellungen ist eine 1-Kanal-Messung im Ösophagus ausreichend (B).
Die Messelektrode wird transnasal eingeführt und 5 cm oberhalb des Oberrandes des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) platziert. Dazu sollte in erster Linie die Ösophagusmanometrie benutzt werden, alternativ der pH-Umsprung zwischen Magen und Ösophagus (B).
Die pH-Messung sollte 24 Stunden dauern (B). Sie kann ambulant oder stationär erfolgen (A).
Zur Beurteilung des gastroösophagealen Refluxes sollte die relative Refluxdauer (Zeit-pH < 4 in % der Messzeit) getrennt nach aufrechter und liegender Position herangezogen werden (B).
Kommentar
Der Vorteil der Antimonelektroden liegt in der geringeren Patientenbelästigung durch den kleineren Durchmesser und die flexiblere Sondenspitze sowie in den geringeren Kosten. Da die Reproduzierbarkeit der Daten für die Glaselektrode höher liegt, sollten diese für wissenschaftliche Zwecke bevorzugt werden [50][51][52].
Die Verwendung proximaler Messpunkte in der Evaluierung von Patienten mit oberen respiratorischen Symptomen erscheint von limitiertem Wert, da keine pH-Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne laryngeale Symptome gefunden wurden [53][54].
Abweichungen des Abstands von der Kardia können erhebliche Veränderungen der Messwerte hervorrufen. Die Ösophagusmanometrie ist die genaueste Methode zur Lokalisation des Oberrandes des UÖS und sollte zusammen mit dem Nachweis des pH-Umsprungs zwischen Magen und Ösophagus (Vermeidung eines Umschlagens der Sonde) zur Sondenplatzierung benutzt werden [44][55].
Die Bestimmung des pH-Umsprungs ist insbesondere bei großer Hiatushernie und stark vermindertem Druck im UÖS fehlerbehaftet [56]. Antimonelektroden neigen zum Umschlagen und erfordern manchmal eine radiologische Kontrolle.
Die pH-Metrie muss mindestens 12 Stunden dauern und eine Schlaf- bzw. Liegeperiode enthalten [57][58].
Es wurde eine Vielzahl von Zielvariablen für die pH-Metrie vorgeschlagen, z. B. kumulative Refluxdauer pH < 4, Refluxdauer unter der Kurve pH < 4, DeMeester-Score, Anzahl langer Refluxe (> 5 min, < pH 4), Refluxdauer im Liegen (%-pH < 4), Refluxdauer aufrecht (%-pH < 4), Refluxdauer postprandial (%-pH < 4), längste Refluxepisode (min) [45][55][57][59][60][61].
Die Erfassung der kumulativen Refluxdauer gesamt und getrennt in aufrechter und liegender Position ist einfach, im Gegensatz zum DeMeester-Score ohne zusätzliche Software möglich und für die Beurteilung des gastroösophagealen Refluxes in der Praxis ausreichend.
Symptomindex
Konsens
Die Erstellung eines Symptomindex (Assoziation zwischen Refluxsymptomen und Refluxepisoden) erhöht die Sensitivität der 24-h-pH-Metrie in der Diagnose der Refluxerkrankung (B).
Kommentar
Insbesondere können refluxbedingte Beschwerden bei quantitativ normalen Refluxwerten identifiziert werden ("hypersensitiver Ösophagus") [62][63][64][65]. Eine Einschränkung dieser sinnvollen Methode liegt darin, dass die Erfassung der genauen zeitlichen Korrelation zwischen Beschwerden und Reflux bisweilen nicht möglich ist und die optimale Computersoftware zur Erstellung eines Index nicht überall zur Verfügung steht. Daneben beruhen alle bislang verwendeten Scores auf retrospektiven Analysen und wurden bisher nicht an einem größeren Patientenkollektiv validiert.
Klinische Bedeutung der pH-Metrie
Konsens
Die 24-h-pH-Metrie beeinflusst die Diagnose, Klassifizierung und Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung nur bei einem Teil der Patienten signifikant (B).
Kommentar
Das Ergebnis der Säuremessung ist nach Anamnese und Endoskopie meist vorhersehbar. Die 24-h-ph-Metrie beeinflusst daher die Diagnose und die akute Behandlung der Refluxerkrankung nur bei einigen Patienten (5 - 25 %), d. h. bei manchen Patienten mit negativem Endoskopiebefund und atypischen und/oder therapierefraktären Symptomen. Eine auf das Ergebnis der pH-Metrie zurückzuführende Änderung der Medikation führt nur in wenigen Fällen zu einer Verbesserung der Symptomatik und wird häufig nicht über einen langen Zeitraum beibehalten [66].
Konsens
Die Ösophagusmanometrie kann die Kompetenz des unteren Ösophagussphinkters (Ruhedruck, Länge) zwischen Magen und Ösophagus und die tubuläre Motilität der Speiseröhre sicher erfassen. Hierbei sollte der Druck im unteren Ösophagussphinkter mittels Sleeve-Kathetern oder radiären Druckaufnehmern gemessen werden. Die Ösophagusmanometrie kann mittels preiswerter "low compliance"-Wasserperfusionssystemen oder teuren elektronischen Druckaufnahmesystemen durchgeführt werden. Für klinische Belange kommt nur die stationäre (= ortsgebundene Kurzzeit-)Manometrie infrage (B).
Kommentar
Die Messung des unteren Ösophagussphinkter-Ruhedrucks ist von der verwendeten Technik (schneller Durchzug, stationärer Durchzug, Sleeve-Katheter) abhängig. Aus diesem Grund sollte jedes Labor eigene Normwerte etablieren [67][68]. Die tubuläre Speiseröhre gilt bei Kontraktionsamplituden kleiner 30 mm Hg als hypomotil und ein unterer Ösophagussphinkter-Ruhedruck kleiner 5 mm Hg als erniedrigt [67]. Der Vorteil der elektronischen Druckaufnahmesysteme, nämlich ambulante Langzeitmessungen durchführen zu können, spielt bei der gastroösophagealen Refluxerkrankung in der Klinik keine Rolle.
Rolle der Manometrie bei der Refluxkrankheit
Konsens
Die Ösophagusmanometrie spielt bei der primären Diagnose, Klassifizierung und/oder Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung keine Rolle (A).
Kommentar
Obwohl die gastroösophageale Refluxerkrankung durch Motilitätsstörungen verursacht wird, konnte bisher in keiner Untersuchung gezeigt werden, dass eine nachgewiesene Dysmotilität die Diagnose/Klassifizierung der Refluxerkrankung bzw. den therapeutischen Einsatz von Medikamenten signifikant beeinflusst [67]. Die Ösophagusmanometrie spielt auch bei der Indikationsstellung zur Antirefluxoperation keine Rolle, da die präoperativen Messergebnisse des unteren Ösophagussphinkters bzw. der tubulären Ösophagusperistaltik die postoperativen Ergebnisse (Therapie des Refluxes, postoperative Dysphagie) nicht vorhersagen können [69][70]. Die Ösophagusmanometrie kann aber im Einzelfall zur differenzialdiagnostischen Abklärung von Dysphagie und Brustschmerz und in diesen Fällen auch zur präoperativen weiterführenden Diagnostik (Lokalisierung des unteren Ösophagussphinkters, Charakterisierung der tubulären Motilität) hilfreich sein [48][71][72][73][74][75].
Der "Bariumbreischluck" ist zur Diagnosestellung Refluxkrankheit ungeeignet (B).
Kommentar
Bei der radiologischen Refluxdokumentation mittels Bariumbrei wird mittels Provokationsmanövern (Kopftief- und Bauchlage, Valsalva-Pressversuch) versucht, Reflux zu erzeugen. Folgende Argumente sprechen a priori gegen einen diagnostischen Wert des Verfahrens: 1. Da Reflux physiologisch ist, lässt sich aus der rein qualitativen Refluxdarstellung kein Krankheitswert ableiten. 2. Das intermittierende Auftreten von Reflux und seine Abhängigkeit von der Magenfüllung und der Körperlage verlangen eine langzeitige Refluxmessung und keine Momentaufnahme. 3. Die verwendeten Provokationsmanöver sind realitätsfern. Der direkte Vergleich von Bariumbreischluck und pH-Metrie bestätigte die diagnostische Wertlosigkeit der Röntgenuntersuchung für den Nachweis von pathologischem Reflux [76].
Konsens
Der "Bariumbreischluck" ist präoperativ vor Fundoplicatio und zur Abklärung postoperativer Syndrome zu empfehlen (B/C).
Kommentar
Der "Bariumbreischluck" ist der Goldstandard zum Nachweis der axialen Hiatushernie. Die Diagnosestellung der Refluxkrankheit hängt zwar nicht vom Herniennachweis ab [76][77], jedoch wird es von manchen Operateuren als hilfreich empfunden, wenn die Anatomie des gastroösophagealen Übergangs bei der Fundoplicatio bekannt ist.
Postoperative Syndrome nach Fundoplicatio sind oft schwierig zu klären und zu behandeln. Für eine befriedigende Einordnung sind meist morphologische und funktionsanalytische Verfahren erforderlich (Endoskopie, Bariumbreischluck, pH-Metrie, Manometrie) [78]. Mit dem Bariumbreischluck lässt sich die Manschette besser beurteilen als endoskopisch (Auflösung, Teleskop).
Konsens
Die Begriffe "alkalischer Reflux" und "biliärer Reflux" sind Fehlbegriffe und sollten durch "duodenogastroösophagealer Reflux" ersetzt werden (B).
Kommentar
Der duodenogastroösophageale Reflux ist durch Rückfluss von Dünndarminhalt in den Magen und in die Speiseröhre definiert. Da der Dünndarminhalt immer mit Mageninhalt vermischt wird, kann der Rückfluss vom Dünndarm grundsätzlich alle pH-Werte erreichen und korreliert nicht mit alkalischen pH-Werten. Der Begriff "alkalischer Reflux" sollte daher vermieden werden. Ebenso ist die Galle nur ein Bestandteil des Dünndarminhaltes, weswegen auch der Begriff "biliärer Reflux" vermieden werden sollte [79][80][81].
Quantifizierung
Konsens
Es gibt derzeit keine verlässliche Methode zur Quantifizierung des duodenogastroösophagealen Refluxes. In der Klinik ist weder die 24-h-pH-Metrie noch die Bilimetrie zur Erkennung eines duodeno-gastroösophagealen Refluxes indiziert (B).
Kommentar
Bilirubin und seine Konzentration können zuverlässig mit der Bilimetrie erfasst werden [82][83][84][85][86]. Hierdurch kann aber nicht direkt auf einen duodenalen Reflux schädigender Substanzen geschlossen werden, da der Dünndarminhalt neben Bilirubin toxische Bestandteile wie Gallensalze, Phospholipide und Trypsin enthält. Aufgrund der fehlenden Möglichkeit, einen duodeno-gastroösophagealen Reflux direkt nachzuweisen, und der fehlenden klinischen Konsequenzen sind in der Klinik weder die pH-Metrie noch die Bilimetrie bei V.a. duodenogastroösophagealem Reflux indiziert [87][88][89][90][91][92].
Impedanzmessung
Konsens
Die Impedanzmessung spielt in der Klinik zur Abklärung einer gastroösophagealen Refluxerkrankung keine Rolle, da bei Erwachsenen der gastroösophageale Reflux überwiegend sauer ist und mit der pH-Metrie ausreichend erfasst werden kann. Die Impedanzmessung kann bei speziellen klinischen Fragestellungen (Bolustransport, nichtsaurer Reflux, Reflux bei Kindern) hilfreich sein (B).
Kommentar
Mit der elektrischen Impedanzmessung können Flüssigkeitsbewegungen im Ösophagus unabhängig von deren chemischer Zusammensetzung, also z. B. unabhängig vom pH-Wert, valide gemessen werden [93][94][95][96][97][98]. Vergleichende Untersuchungen, die einen Vorteil der Impedanzmessung gegenüber pH-Metrie, Bilimetrie, Manometrie und röntgenologischen bildgebenden Verfahren (z. B. Brotschluck, Szintigraphie) aufzeigen, liegen allerdings bisher nicht vor [99][100][101].
Literatur
Konsens
In der Gesamtgruppe von Patienten mit Refluxsymptomen, aber unauffälliger Endoskopie verbergen sich unterschiedliche pathophysiologische Störungen bzw. Krankheitsentitäten (B).
Kommentar
Die NERD ist charakterisiert durch typische Refluxsymptome und dadurch bedingte eingeschränkte Lebensqualität, zugleich aber durch Fehlen entzündlicher Veränderungen in der ösophagealen Mukosa. Daher wird die Krankheitsentität allein durch das Beschwerdebild bestimmt. Da einzelne Refluxsymptome auch im Rahmen anderer Krankheitsbilder in unterschiedlicher Intensität und Häufigkeit auftreten, bestehen fließende Übergänge von NERD zum nichtkardialen Thoraxschmerz [1][2], irritablen/hypersensitiven Ösophagus [3] und zu dem Reizmagen [4]. Die Ergebnisse einer säurehemmenden Therapie als etabliertem Prinzip bei der Refluxösophagitis fallen bei NERD sehr viel heterogener aus: Das Ansprechen auf eine Säurehemmung - trotz geringerer Säureexposition des Ösophagus - ist weniger konsistent als bei einer Refluxösophagitis [5] und nach erfolgreicher Akuttherapie einer NERD (meist mit säurehemmenden Pharmaka) besteht im Weiteren auch unter Plazebo eine Rezidivfreiheit bei bis zu 50 % der Patienten über Zeiträume von 6 - 12 Monaten [6][7][8] im Gegensatz zu 10 - 15 % bei der Refluxösophagitis. Letzteres dürfte nicht allein einem intermittierenden Verlauf der NERD mit langen symptomfreien Intervallen zuzuschreiben sein, sondern vielmehr auch der Tatsache, dass in größerem Umfang Patienten in solche Studien eingeschlossen wurden, bei denen die Symptome nicht oder zumindest nur zu einem geringeren Teil durch Reflux induziert wurden [9]. Je subtiler ein pathologischer Reflux als Ursache der Beschwerdesymptomatik identifiziert werden kann (z. B. durch detaillierte Symptomerhebung bzw. ergänzende Methoden wie eine pH-Metrie), umso deutlicher wird der therapeutische Erfolg einer wirksamen säurehemmenden Therapie [3][10]. Allerdings erscheint die mögliche Schlussfolgerung, zur weiteren Abgrenzung eine pH-Metrie durchzuführen und somit Patienten mit pathologischem Reflux von solchen mit einem hypersensitiven Ösophagus zu unterscheiden, schon aus logistischen Gründen nicht praktikabel. Daher kommt der Probetherapie auch eine wichtige diagnostische Aussagekraft zu, ohne dass aus dem Ansprechen mit hinreichender Sicherheit auf die Diagnose einer NERD geschlossen werden kann (siehe Diagnostik).
Konsens
Die Lebensqualität ist bei NERD in gleicher Weise beeinträchtigt wie bei ERD (B).
Kommentar
Aufgrund der praktisch deckungsgleichen Symptome wird die Lebensqualität bei NERD in ähnlicher Weise beeinträchtigt [7][11][12][13][14]: Die Intensität der einzelnen Symptome bei Refluxösophagitis durch NERD bestimmt die Beeinträchtigung der Lebensqualität, nicht aber Nachweis oder Fehlen peptischer Läsionen im Ösophagus [15]. Dies impliziert, dass durch die Therapie eine vollständige Wiederherstellung der Lebensqualität angestrebt werden sollte.
Konsens
Alleiniges Therapieziel ist die Beschwerdefreiheit des Patienten mit NERD (C).
Kommentar
Aufgrund des Fehlens von Läsionen steht die Beseitigung von Symptomen im Zentrum. Es ist nicht erforderlich, die Normalisierung der Säureexposition des Ösophagus bei asymptomatischen Patienten zu erfassen.
Konsens
Intoleranzen gegenüber bestimmten Nahrungs- und Genussmitteln sind zu berücksichtigen; die Empfehlung zu bestimmten Allgemeinmaßnahmen wie Gewichtsreduktion oder Erhöhung des Kopfendes des Bettes ist individuell zu erwägen. Längerfristiges Einhalten von Allgemeinmaßnahmen als Voraussetzung für die Gabe wirksamer medikamentöser Therapieverfahren ist abzulehnen (C).
Kommentar
Derzeit sind keine Daten verfügbar, die die Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen (Erhöhung des Kopfendes, diätetische Empfehlungen, Gewichtsreduktion etc.) allein bzw. insbesondere einen additiven Effekt solcher Empfehlungen zusätzlich zu einer medikamentösen Therapie bei NERD belegen (indem z. B. säurehemmende Pharmaka eingespart werden können). Die Wirksamkeit der einzelnen Maßnahmen allein ist gering und umstritten (Übersicht bei [16]). Dennoch können im Individualfall einzelne Maßnahmen nach ärztlicher Erfahrung hilfreich sein (Expertenmeinung). Viele Patienten haben aber solche Allgemeinmaßnahmen bereits vor dem Arztkontakt angewandt und diese als unwirksam bzw. begrenzt wirksam erfahren. Unter diesen Bedingungen ist eine alleinige Empfehlung zur Fortführung bzw. Intensivierung nicht sinnvoll und auch nicht Voraussetzung für den Beginn einer wirksamen medikamentösen Therapie.
Konsens
Sporadische Refluxbeschwerden, die gut auf Antazida ansprechen, können mittelfristig derart behandelt werden. Von mehrmals täglichen Antazidagaben über einen längeren Zeitraum zur Symptomkontrolle wird dagegen abgeraten (C).
Kommentar
Daten zur Effektivität der Behandlung mit Antazida bei NERD fehlen: Zum einen haben die Patienten vor dem ersten Arztkontakt bereits selbst häufig zur Eigenmedikation mit Antazida gegriffen, zum anderen sind Antazida zumeist Reservemedikamente in Plazebo- wie auch Verumgruppen innerhalb von kontrollierten Studien [7][8][17]. Antazida sind - anders als in der Sicht vieler Patienten - keine inerten Substanzen, sondern vor allem bei längerem Einsatz und in höheren Dosen mit erheblichen Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) verbunden. Daher kann ihr Einsatz kann nur bei sporadischen Symptomen empfohlen werden. (Anmerkung: Treten Refluxsymptome nur sporadisch auf, ist dadurch die Lebensqualität meist nur marginal beeinflusst; damit läge definitionsgemäß keine Refluxkrankheit vor.) Mehrmals tägliche Einnahmen von Antazida deuten dagegen auf das Vorliegen einer Refluxösophagitis hin [18].
Konsens
Prokinetika stellen nach wie vor ein pathophysiologisch attaktives Therapieprinzip dar; mangels Verfügbarkeit effektiver Substanzen steht eine derartige Therapieform derzeit nicht zur Verfügung (A).
Kommentar
Über die Wirksamkeit von im Markt befindlichen Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon) bei NERD sind keine aussagekräftigen Studien verfügbar, an ihrer therapeutischen Effektivität besteht großer Zweifel. Spezifische Therapieergebnisse zur Behandlung der NERD liegen nicht vor. Zu Cisaprid liegen validere Daten vor: Cisaprid ist hinsichtlich der Symptombeeinflussung H2-Blockern gleichwertig [20] und nicht signifikant besser als Plazebo [21], Protonenpumpenblockern aber deutlich unterlegen [21][22]. Aufgrund von in Einzelfällen lebensbedrohlichen Arzneimittelinteraktionen ist diese Substanz derzeit nicht mehr verfügbar.
Konsens
Die Dosis-Wirkungs-Beziehung einer säurehemmenden Therapie ist - analog zu ERD - auch für NERD gültig (A).
Kommentar
Es liegen inzwischen eine Reihe von randomisierten Studien zur Effektivität der Behandlung von NERD mit verschiedenen säurehemmenden Pharmaka bzw. unterschiedlichen Dosen dieser Substanzen vor; teils wurden diese unterschiedlichen Substanzklassen gegeneinander vergleichend untersucht. Zusammengefasst ergibt sich folgendes Bild [23]: H2-Rezeptorantagonisten sind schwach wirksam [24], solide plazebokontrollierte Studien bei NERD sind aber kaum verfügbar. PPI sind deutlich wirksamer als Plazebo [3][7][15][17][21][25][26][27], aber PPI sind gleichermaßen auch H2-Blockern überlegen [5][11][14][26][28], wie dies auch in einer Meta-Analyse gezeigt werden konnte [29]. Auch eine Erhöhung der H2-Blocker-Dosis führt zu keiner wesentlichen Steigerung der Effizienz [14][30]. Ob innerhalb der Klasse der PPI höhere Dosen wirksamer sind als niedrige, ist bisher nicht abschließend beurteilbar [5][8][10][15][25][26][30].
Konsens
Die Primärtherapie sollte mit einem PPI durchgeführt werden. Das Therapieresultat gibt zugleich auch diagnostische Informationen (A).
Kommentar
Aufgrund der überlegenen Wirkung der Säurehemmung mittels PPI gegenüber anderen Therapieformen ist zunächst eine probatorische Therapie mit einem Vertreter dieser Substanzklasse sinnvoll. Dies führt zu schnelleren und konsistenteren Therapieergebnissen [31]. Initial sollten Standarddosen verabreicht werden. Neben der überlegenen Wirksamkeit ergeben sich aus dem Therapieergebnis auch wichtige diagnostische Rückschlüsse (siehe dazu auch Probetherapie im Beitrag Diagnostik): Die PPI-Therapie ist insbesondere bei Patienten mit NERD und pathologischer pH-Metrie wirksamer als bei solchen Patienten mit normaler pH-Metrie [10]. Über die optimale Dauer gibt es bisher keine einheitliche, durch Daten belegbare Auffassung, jedoch dürfte für die Mehrzahl der Patienten ein Behandlungsintervall von 4 Wochen zunächst ausreichen. Aufgrund der großen Variabilität der Rezidivrate bzw. des Fehlens von Prädiktoren für das drohende Rezidiv sollte nach Erreichen einer stabilen Beschwerdefreiheit die Therapie zunächst beendet werden.
Konsens
In der Mehrzahl der Fälle ist ein längerfristiges Therapiekonzept erforderlich. Dabei kann die Langzeitbehandlung in der Regel als "on demand"-Therapie mit Säuresekretionshemmern durchgeführt werden. Die Wirksamkeit eines solchen Therapiekonzeptes ist insbesondere für PPIs gut belegt (A).
Kommentar
Ähnlich der Refluxösophagitis (ERD) zeigt auch die NERD nach Absetzen eine hohe Rezidivrate. Daher ist in vielen Fällen die Implementierung einer Langzeitbehandlung notwendig.
In mehreren Studien ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit PPIs on demand gegenüber Plazebo gesichert [6][7][8][12][27]. Ähnliche Untersuchungen für H2-Blocker existieren nicht, sondern nur in Form einer Dauertherapie [17][30]. H2-Blocker sind PPIs unterlegen, wobei direkte Vergleiche für PPI gegen H2-Blocker in der Langzeittherapie unzureichend vorliegen [32][33] und - im Gegensatz zu PPI - täglich gegeben werden müssen. Soweit überhaupt quantitative Aussagen zum therapeutischen Gewinn über Plazebo hinaus möglich sind, so sind sie unter 10 % anzunehmen. Wie lange eine Langzeittherapie bei NERD durchzuführen ist, ist durch Daten unzureichend belegt und von den Symptomen abhängig.
In der Praxis empfiehlt sich folgendes Vorgehen: Nach einer Phase der Akuttherapie mit einem PPI sollte die Behandlung zunächst ausgesetzt werden; der Patient wird aufgefordert, sich bei Wiederauftreten der Beschwerden erneut vorzustellen, um ihn dann bedarfsadaptiert mit einem PPI zu behandeln. Nach kontrollierten Studien ist im Mittel eine PPI-Dosis alle 2 - 3 Tage zur Erhaltung der Symptomfreiheit erforderlich [7][8], während notwendige Dosierungsintervalle für H2-Blocker nicht bekannt sind. Wenn ein Patient gleichermaßen gut auf H2-Blocker wie auf PPI anspricht, kann die Therapie auch längerfristig mit einem H2-Blocker durchgeführt werden; ob eine solche H2-Blockertherapie gegenüber einer "on demand"-Therapie mit einem PPI kosteneffizient ist, ist bisher nicht untersucht.
Konsens
Nur in Ausnahmefällen sollten Patienten mit NERD einer Antirefluxoperation zugeführt werden (C).
Kommentar
In kontrollierten Studien zur Beurteilung der Effektivität der Antirefluxchirurgie wurden nahezu ausschließlich Patienten eingeschlossen, bei denen zumindest im Vorfeld eine Refluxösophagitis dokumentiert worden war. Daten aus kontrollierten Studien zur Wirksamkeit operativer Verfahren bei NERD liegen dagegen nicht vor. Daher sollte große Zurückhaltung bei der Indikationsstellung zu einer Antirefluxoperation bei NERD gestellt werden. In jedem Falle wäre es unabdingbare Voraussetzung, dass präoperativ die pathophysiologische/n Störung/en identifiziert wird/werden, die auch durch einen operativen Eingriff korrigiert werden kann/können. Insbesondere das Versagen der konservativen Therapie als Indikation zur Operation ist abzulehnen, da sich - wie oben ausgeführt - die Differenzierung von Patienten mit NERD einerseits und funktionellen Beschwerden mit begleitendem Sodbrennen andererseits nicht immer sicher gelingt. Die Therapieergebnisse der operativen Therapie bei Patienten mit funktionellen Beschwerden dürften naturgemäß enttäuschend sein, während gute Symptombeeinflussung durch PPI präoperativ als ein Prädiktor für gute postoperative Ergebnisse gilt (siehe Beitrag Antirefluxchirurgie).
Konsens
Endoskopische Verfahren zur Verminderung von Refluxbeschwerden können derzeit außerhalb kontrollierter Studien nicht empfohlen werden, da insbesondere Vergleichsstudien zu etablierten medikamentösen oder chirurgischen Verfahren fehlen (C).
Kommentar
In den letzten Jahren wurden unterschiedliche Methoden der endoskopischen Antirefluxtherapie entwickelt [34][35][36][37]: Neben Anlegen einer Naht im gastroösophagealen Übergang (entweder intramural oder transmural) existieren Untersuchungen zur intramuralen Injektion eines Polymers aus Acryl bzw. die Applikation thermischer Energie in der Kardia. Bislang ist unklar, welches Ziel mit der endoskopischen Therapie verfolgt wird: ob eine Reduktion des gastroösophagealen Refluxes, das künstliche Herbeiführen einer Stenose oder eine Denervierung der Kardia (mit konsekutiver Reduktion transienter Sphinkterrelaxationen und/oder herabgesetzter Schmerzperzeption) angestrebt würde [38]. Welche Mechanismen zur Symptombesserung welchen Methoden zugrunde liegen, ist bislang unklar. Auch sind die Risiken bisher nicht annähernd zu beschreiben (Todesfälle sind berichtet worden).
In einigen kontrollierten Studien ging kurzzeitig die Intensität der Symptome bzw. der quantitative Gebrauch säurehemmender Pharmaka in selektionierten Kollektiven zurück. Überwiegend wurden aber nur Patienten mit einer NERD oder geringen Schweregraden einer ERD eingeschlossen, die Größe der Hernie lag in der Regel unter 2 cm. Daten zu Patienten mit mittleren und höheren Schweregraden fehlen. Zudem fehlen bislang vollkommen vergleichende randomisierte Studien, in denen endoskopische Verfahren mit etablierten Behandlungskonzepten verglichen wurden (PPI-Therapie, Operation). Die bisher einzige randomisierte Studie - Applikation thermischer Energie in der Kardia ("Stretta") gegenüber der "Schein-Stretta" - zeigte keine signifikanten Verbesserungen von pH-Metrie und Manometrie trotz nachgewiesener Beeinflussung der Refluxsymptomatik [39].
Bevor eine Stellungnahme zu den endoskopischen Techniken abgegeben werden kann, bedarf es intensiver kontrollierter Untersuchungen, in denen endoskopische Antirefluxmethoden mit einer fortgesetzten PPI-Behandlung und/oder einer operativen Antirefluxchirurgie verglichen werden. Solange solche Daten - insbesondere zum Langzeitverlauf - nicht vorliegen, kann eine Anwendung endoskopischer Techniken außerhalb solcher Vergleichsstudien nicht empfohlen werden.
Literatur
Konsens
Die primären therapeutischen Ziele der Akuttherapie der ERD sind die Beschwerdefreiheit des Patienten und die Abheilung der Läsionen. Die medikamentöse Therapie orientiert sich in erster Linie am Beschwerdebild und nicht am endoskopischen Stadium (C).
Kommentar
Da eine Korrelation zwischen der Schwere der Symptomatik und dem Ausmaß der Läsionen nicht besteht [1][2], der Leidensdruck aber im Wesentlichen durch die Beschwerden bestimmt wird [3], orientieren sich Art und Dauer der Therapie vorwiegend an den Symptomen.
Die Geschwindigkeit der Abheilung der Läsionen korreliert mit der Stärke und Dauer der pharmakologischen Säuresuppression. Die Abheilungsraten betragen innerhalb von 4 - 8 Wochen 70 - 100 % [4][5][6].
Medikamentenwahl, Behandlungsstrategie und Einfluss der Therapie auf den natürlichen Verlauf
Konsens
Die Akutbehandlung der ERD sollte mit einem Protonenpumpenblocker (PPI) begonnen werden. Eine Dosissteigerung kann erforderlich sein, wenn unter der Anfangsdosierung keine Beschwerdefreiheit eintritt. Nach einigen Wochen wird bei Nachlassen der Beschwerden die Intensität der Behandlung durch Dosisreduktion versuchsweise abgebaut (sog. Step-down-Therapie) (B).
H2-Blocker werden in der Primärtherapie der ERD nicht empfohlen, weil sie in der Standarddosierung bei nur etwa 50 % der Patienten zur Beschwerdefreiheit führen (A).
Antazida, Protektiva (z. B. Sucralfat, Alginsäure) und Prokinetika werden als Monotherapie bei ERD nicht empfohlen (A).
Kommentar
Die Reduktion der Säurekonzentration im Refluat ist zurzeit die einzige wirksame Maßnahme in der GERD-Behandlung. PPI werden hierbei als Mittel der Wahl bei GERD angesehen [1][3][9]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass bei endoskopisch dokumentierter erosiver oder ulzeröser Refluxösophagitis mit PPI im Vergleich zu H2-RA nicht nur die prozentuale vollständige Abheilung innerhalb von 12 Wochen höher, sondern auch die Geschwindigkeit der Abheilung doppelt so hoch lag [5]. Antazida haben aufgrund ihrer kurzen neutralisierenden Wirkung nur einen schwachen Effekt auf die intragastrale Azidität und auf die Beschwerden [7]. Verfügbare Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon u. a.) sind in der Behandlung der ERD wirkungslos.
Die Behandlungsstrategie der Wahl ist die Step-down-Therapie, bei der im Gegensatz zur Step-up-Therapie (primär Antazida, H2-RA, Prokinetika) das wirksamste Medikament in der zu erwartenden optimalen Wirkdosis primär eingesetzt und nach promptem Ansprechen in der Folgezeit die Dosis auf Bedarf abgebaut wird. Hierdurch werden nachweislich 1. schnellere Beschwerdefreiheit und Abheilung der Läsionen erreicht, es wird 2. die Therapiegesamtdauer verkürzt und es werden dadurch 3. die Patientenzufriedenheit sowie 4. auch die Wirtschaftlichkeit erhöht [11][14][15]. Die Dauer der Akuttherapie erstreckt sich je nach Ausgangsstadium und Beschwerdeverlauf über 4 - 8 Wochen. Bei anhaltender Beschwerdefreiheit wird die Akuttherapie beendet mit nachfolgendem Auslassversuch.
Kombinationstherapie
Konsens
Prinzipiell werden Kombinationen von PPI mit anderen Antirefluxtherapeutika nicht empfohlen (B).
Kommentar
Kontrollierte Studien zeigen keinen Vorteil einer Kombinationstherapie gegenüber einer beschwerdeadaptierten Monotherapie mit einem Protonenpumpenhemmer [1][11].
Therapierefraktäres Verhalten - Vorgehen bei Non-Respondern
Konsens
Bleiben die typischen Refluxsymptome unter der Standard-PPI-Therapie über 4 Wochen unbeeinflusst, wird im ersten Schritt die Dosis verdoppelt und dann in einem weiteren Schritt bei Bedarf verdreifacht. Bei weiterem Nichtansprechen sollte eine Langzeit-pH-Metrie durchgeführt und die Diagnose überprüft werden. Bei hierbei in den Abend- und Nachtstunden erhöht gefundenen Säurewerten kann eine abendliche Dosis verabreicht werden (B).
Kommentar
Die verschiedenen PPI weisen in ihrer auf Milligrammbasis bezogenen säurehemmenden Wirkung eine relativ hohe Streubreite auf, die bei schlechtem Ansprechen durch Verdoppelung der Dosis oder durch Wechsel auf ein anderes PPI-Präparat überwunden werden kann [16].
Ein Abfall des nächtlichen pH auf Werte um pH 1 (gastric acid breakthrough) ist ein häufiges Phänomen und auch bei beschwerdefreien Refluxpatienten zu finden [36]. Es konnte jedoch in Studien gezeigt werden, dass durch abendliche additive Gabe eines H2-RA in hoher Dosierung oder durch Aufteilung der PPI-Dosis auf zwei Gaben ein Teil der Patienten behandelt werden kann [17][37].
Endoskopische Verlaufskontrollen
Konsens
Bei sicherem Ausschluss eines Barrett-Ösophagus oder einer GERD-Komplikation im Rahmen der Index-Endoskopie ist die endoskopische Kontrolle der Abheilung von Erosionen nicht erforderlich. Auch im Langzeitverlauf sind bei unkomplizierter GERD und unveränderter Symptomatik keine endoskopischen Kontrollen notwendig (C).
Kommentar
Unter einer adäquat dosierten PPI-Therapie werden ca. 90 % aller Patienten innerhalb von 2 Wochen beschwerdefrei. Dies ist bei Fortführung der PPI-Therapie ein guter Indikator für eine Abheilung der Läsionen innerhalb von 4 - 8 Wochen je nach endoskopischem Ausgangsbefund [18].
Konsens
Die Langzeittherapie sollte mit der letzten effektiven Dosis der Akutphase beginnen. Sie kann im Verlauf symptomabhängig angepasst werden (step-down oder on-demand). Sie wird nach klinischen und nicht nach endoskopischen Kriterien kontrolliert. Eine Langzeittherapie ist in den meisten Fällen über viele Jahre notwendig (B).
Kommentar
Die Überlegenheit der PPI in der Langzeitbehandlung im Vergleich zu den H2-RA wurde in zahlreichen Studien gezeigt [1][24][25][29][30]. Zur Langzeittherapie reichen häufig die niedrigeren Dosierungen der PPI (Esomeprazol 20 mg; Lansoprazol 15 mg; Omeprazol 20 mg; Pantoprazol 20 mg; Rabeprazol 10 mg).[1] In den meisten kontrollierten Langzeitstudien erwies sich das Step-down-Prinzip der Akuttherapie auch für die Langzeittherapie am günstigsten [21][24][28][29][30]. Die symptomatischen und endoskopischen Rezidivraten sind nach Absetzen der Akuttherapie in den Schweregraden (LA-Klassifikation) C und D höher als unter den geringen Schweregraden A und B und treten schneller nach Absetzen der PPI auf [11][28]. Die Literaturdaten und die Erfahrungen des Panels zeigen, dass bei vielen Patienten, besonders mit höheren ERD-Stadien, eine medikamentöse Prophylaxe über viele Jahre und Jahrzehnte notwendig ist. Hierbei ist das wichtigste Entscheidungskriterium für eine Langzeittherapie das Intervall, nach dem nach Beendigung einer Akuttherapie wieder Refluxbeschwerden auftreten.
Bei der Langzeittherapie sollte in 1- bis 2-Jahres-Abständen ein Auslassversuch gemacht werden [1].
Risiko der Langzeittherapie unter PPI
Konsens
Es gibt keine Hinweise auf relevante Risiken einer PPI-Dauertherapie (A).
Kommentar
Es besteht Übereinstimmung, dass die verfügbaren PPI sämtlich auch in der Langzeittherapie sicher und frei von ernsteren unerwünschten Wirkungen sind [1][21][29][30][32]. Mögliche Risiken einer Langzeittherapie mit PPI beziehen sich auf die Sicherheit der verschiedenen PPI wie auch auf die Folgen einer anhaltenden Unterdrückung der Säuresekretion.
Mögliche Nebenwirkungen einer Langzeittherapie sind eine Hypergastrinämie und ein Fortschreiten einer chronischen Korpusgastritis und als deren Folge eine ECL-Zell-Hyperplasie [34]. Daneben werden eine intragastrale Nitrosaminbildung, ein Vitamin-B12-Mangel und intestinale bakterielle Fehlbesiedlung beobachtet, die aber klinisch nicht relevant sind. Auch eine Malabsorption für Nahrungsfette, Eisen, Kalzium und Magnesium oder fettlösliche Vitamine wurde in zahlreichen Studien nicht gefunden [31].
Intermittierende Therapie (= on demand = Bedarfstherapie) bei ERD
Konsens
Die "on demand"-Therapie ist die bevorzugte Form der Langzeittherapie (B).
Kommentar
In der Regel bietet sich die "on demand"-Strategie bei leichteren symptomatischen und endoskopischen Schweregraden der ERD an [20][25]. Die Bedarfstherapie ist immer dann sinnvoll, wenn nach Absetzen der PPI-Medikation längere beschwerdefreie Intervalle auftreten [19]. Gegen das Risiko einer latenten Progression und Auftreten von Komplikationen wie Striktur, Barrett-Ösophagus oder Adenokarzinom unter einer "on demand"-Therapie spricht die wissenschaftlich belegte Tatsache, dass auch ohne Therapie, d. h. im natürlichen Verlauf, das jeweilige Stadium und der Schweregrad der GERD in der überwiegenden Mehrzahl über viele Jahre stabil bleiben und keine Progression zeigen [12].
Strikturen
Konsens
Nach erfolgreich bougierter Striktur ist eine adäquat dosierte Langzeitbehandlung mit PPI indiziert (A).
Kommentar
Die Inzidenz einer Ösophagusstriktur bei Patienten mit GERD liegt bei 1 - 1,5 % [35] und scheint insgesamt abzunehmen, wahrscheinlich aufgrund der besseren Therapiemöglichkeiten. ERD-Patienten mit peptischen Strikturen sollten auch nach einer meist notwendigen Bougierung mit PPI in voller Dosierung behandelt werden [36][37].
Indikation zur H.-p.-Therapie bei ERD
Empfehlung
Die Indikation zur H.-p.-Eradikation wird durch das Vorliegen einer Refluxösophagitis nicht beeinflusst (B). Ob die Notwendigkeit einer Langzeittherapie mit säurehemmenden Pharmaka eine Indikation zur H.-p.-Eradikation darstellt, wird kontrovers beurteilt.
Kommentar
Wichtigstes Argument gegen eine H.-pylori-Eradikation war bislang die Beobachtung, dass nach H.-pylori-Sanierung und Besserung der Korpusgastritis die Säuresekretion des Magens ansteigt und so als Folge eine Refluxkrankheit neu auftritt. Dem widersprechen aber andere Studien. Viele Autoren befürworten eine H.-pylori-Sanierung, da andernfalls unter einer PPI-Therapie die Korpusgastritis fortschreitet mit einer möglichen Gefährdung hinsichtlich eines Magenkarzinoms [38][39][42]. Andererseits werden bei H.-p.-Gastritis unter PPI-Therapie höhere intragastrale pH-Werte erreicht [40] und daher auch höhere Heilungsraten als bei H.-p.-negativen Individuen erzielt [41]; dennoch kann durch H.-p.-Rx keine Medikamenteneinsparung erzielt werden [43].
Es gibt auch keinen Hinweis, dass bei Patienten ohne Barrett-Ösophagus sich dieser nach einer H.-p.-Rx entwickelt oder bei vorhandenem Barrett-Ösophagus das Karzinomrisiko unter PPI-Therapie erhöht ist, wenn der H. pylori belassen wird [44][45].
In der Abwägung dieser Argumente spricht sich der überwiegende Anteil der internationalen Reviews und Empfehlungen dafür aus, vor einer jahrelangen notwendigen PPI-Langzeittherapie besonders bei jungen Patienten unter 50 Jahren eine H.-p.-Rx durchzuführen [44]. Aktuelle verfügbare Daten belegen eine solche Empfehlung aber bisher nicht.
Literatur
1 zugelassene Langzeitdosierungen
Chronischer Husten, Asthma bronchiale und Laryngitis sind Erkrankungen, die als extraösophageale Manifestationen der gastroösophagealen Refluxkrankheit auftreten können. Obwohl es sich um häufige Erkrankungen handelt, scheint nur ein kleiner Anteil der Patienten diese Erkrankungen als Folge ihrer Refluxkrankheit zu haben. Erschwert wird die Beurteilung der Symptomursache dadurch, dass manche Patienten kaum typische Refluxsymptome aufweisen. Die meisten Patienten mit refluxassoziierten Atemwegserkrankungen scheinen mehrere Ursachen für ihre respiratorischen Symptome zu haben.
Diagnostisches Zielkriterium der Probetherapie bei der Frage "Ursächlichkeit von Reflux für respiratorische Symptome"
Konsens
Die Probetherapie (Definition im Kapitel "Diagnostik der Refluxkrankheit") gilt als erfolgreich (d. h. die Ursächlichkeit von Reflux für die respiratorischen Symptome als gesichert), wenn weit gehende Besserung der respiratorischen Symptome erzielt wird (z. B. 75 % Besserung auf einer VAS oder Reduktion auf Grad 1 oder 2 auf einer 5-Punkte-Likert-Skala) oder eine messbare Verbesserung der respiratorischen Symptome erzielt wird, soweit geeignete Verfahren zur Verfügung stehen (z. B. Peak-Flow-Verbesserung um mindestens 20 %) (C).
Kommentar
Ein anderer "Goldstandard" als die symptomatisch erfolgreiche Refluxtherapie der respiratorischen Symptome ist nicht verfügbar. Die entsprechenden Studien bei Patienten mit unerklärtem chronischen Husten und posteriorer Laryngitis legen einen solchen kausalen Zusammenhang in ein bis zwei Drittel der vorselektierten Patienten nahe [1 - 3)]. Da komplette Beschwerdefreiheit nicht zu erwarten ist, wird eine "weit gehende Besserung" als Kriterium empfohlen. Zu Dokumentationszwecken erscheint der Versuch einer Quantifizierung mittels der genannten Instrumente empfehlenswert.
Chronischer Husten
Konsens
Bei Verdacht auf refluxassoziierten Husten soll eine Probetherapie durchgeführt werden (B).
Kommentar
Bei Verdacht auf chronischen refluxassoziierten Husten ist neben Anamnese und klinischem Befund die Besserung der Beschwerden während der Probetherapie diagnostisch wegweisend [2][4]. Diese Therapie sollte mindestens ein bis zwei Wochen durchgeführt werden [5]. Bevor eine Probetherapie bei chronischem Husten begonnen wird, sollten andere Ursachen wie Asthma bronchiale, "post nasal drip syndrome", Husten durch Arzneimittel oder eine chronische Bronchitis ausgeschlossen werden [6]. Nach Ausschluss dieser Ursachen steht vor Einleitung der Probetherapie die Durchführung einer Ösophago-Gastro-Duodenoskopie. Bis zu 60 % aller Patienten mit refluxassoziiertem Husten haben eine weitere Ursache des Hustens, die einer entsprechenden Therapie bedarf [7][8]. Die Probetherapie sollte nach den Standards erfolgen. Bei jüngeren Patienten und therapierefraktärem refluxassoziierten Husten kann die Anlage einer Fundoplicatio in Erwägung gezogen werden [9][10].
Chronische Laryngitis
Konsens
Bei Verdacht auf refluxassoziierte Laryngitis soll eine Probetherapie durchgeführt werden (B).
Kommentar
Voraussetzung für eine Probetherapie ist das Fehlen von Alarmsymptomen, die auf eine maligne Erkrankung des Kehlkopfes hinweisen würden [3]. In der Therapie gelten die Standards. Die Therapie sollte mindestens vier bis sechs Wochen durchgeführt werden [11][12][13]. Im Falle eines Rezidivs kann eine erheblich längere Behandlungsdauer notwendig sein. Bei therapierefraktären Fällen kann eine operative Therapie erwogen werden [14][15].
Asthma bronchiale
Konsens
Bei Verdacht auf refluxassoziiertes Asthma bronchiale soll eine Probetherapie durchgeführt werden (B).
Kommentar
Der pH-metrisch nachgewiesene Reflux beim Asthmatiker belegt nur die Assoziation, nicht aber die Kausalität. Sprechen die Asthmabeschwerden auf eine Probetherapie an, legt dies eine Kausalität nahe [16][17][18]. Welche Patienten mit Asthma bronchiale von einer PPI-Therapie profitieren, ist bisher unzureichend geklärt. Geringe oder fehlende ösophageale Symptome oder eine nichterosive Form der Refluxkrankheit (NERD) kann die Evaluierung einer möglichen refluxassoziierten Atemnot beim Asthmatiker erschweren [19]. PPI sind in der Therapie des refluxassoziierten Asthma bronchiale wirksam [20]. Die optimale Therapiedauer ist nicht eindeutig definiert; sie muss vermutlich längerfristig (Minimum drei Monate) durchgeführt werden [21]. Der Therapieerfolg kann anhand der Peak-Flow-Messung sowie anhand der Reduzierung der Anfallshäufigkeit beurteilt werden [34].
Nichtkardialer Thoraxschmerz
Konsens
Da die Refluxsymptomatik eine der wesentlichen Ursachen des nichtkardialen Thoraxschmerzes darstellt, ist bei Verdacht nach entsprechender kardiologischer Diagnostik eine Probetherapie sinnvoll (B).
Kommentar
Die Anamnese lässt nur in wenigen Fällen die sichere Differenzierung zwischen ösophagealer und kardialer Genese der Schmerzen zu [23]. Zu den Ursachen zählen die Refluxkrankheit, Motilitätsstörungen und ein hypersensitiver Ösophagus [24]. Bis zu 60 % der Patienten haben einen pathologischen gastroösophagealen Reflux [25][26]. Eine diagnostische Abklärung kann mittels Endoskopie und/oder pH-Metrie erfolgen, jedoch erweist sich eine Probetherapie als diagnostisch mindestens gleichwertig [27][28][29][30]. Da es sich jedoch sowohl bei der koronaren Herzerkrankung als auch bei der Refluxkrankheit um häufige Erkrankungen handelt, kann bei Patienten mit Koronarstenosen nicht ausgeschlossen werden, dass zusätzlich Beschwerden einer Refluxkrankheit vorliegen [31].
Literatur
Definition des Barrett-Ösophagus
Konsens
Die Diagnose des Barrett-Ösophagus (BÖ) wird histologisch gestellt durch Nachweis von intestinalisiertem metaplastischen Zylinderepithel. Abhängig von der endoskopisch nachweisbaren Länge der Zylinderepithelmetaplasie im distalen Ösophagus unterscheidet man einen Long-Segment-Barrett-Ösophagus (LSB) (≥ 3 cm) und einen Short-Segment-Barrett-Ösophagus (SSB) (< 3 cm) (C).
Kommentar
Es bestand Konsens, dass zur Diagnosestellung eines BÖ der histologische Nachweis von intestinalisiertem metaplastischen Zylinderepithel (intestinale Metaplasie Typ III) erforderlich und gleichzeitig die endoskopische Längenangabe unverzichtbar ist [1][2]. Dennoch können aufgrund des fokalen Auftretens von spezialisiertem Barrett-Epithel der endoskopische Verdachtsbefund und die histologische Bestätigung aufgrund von "sampling errors" differieren [3]. Die willkürlich gewählte Länge von ≥ 3 cm für den LSB und < 3 cm für den SSB wird beibehalten.
Der mikroskopische Barrett-Ösophagus ist definiert als histopathologischer Nachweis von spezialisiertem Epithel bei unauffälliger Z-Linie. Davon abzugrenzen ist die intestinale Metaplasie der Kardiaschleimhaut, die mit einer H.-p.-Gastritis assoziiert ist und meist eine komplette intestinale Metaplasie (Typ I) darstellt [4].
Diagnose des BÖ
Konsens
Die Bestimmung des gastroösophagealen Überganges erfolgt endoskopisch und entspricht dem proximalen Ende der Magenfalten ohne Luftinsufflation und ohne Peristaltik (C).
Kommentar
Die Bestimmung des gastroösophagealen Überganges erfolgt endoskopisch. Die proximalen Magenfalten bestimmen dabei den gastroösophagealen Übergang. Dennoch ergeben sich Schwierigkeiten bei starker Peristaltik, schlecht sedierten Patienten oder bei großen axialen Hiatushernien [5].
Bei Patienten mit GERD findet sich signifikant häufiger ein BÖ, weswegen diese Patienten zum Nachweis oder Ausschluss eines BÖ zumindest einmal in ihrer Krankengeschichte endoskopiert werden sollten. Lieberman fand ein 10fach höheres Risiko für einen Barrett-Ösophagus, wenn eine GERD mehr als 10 Jahre vorlag im Vergleich zu einer einjährigen Beschwerdesymptomatik [6-9].
Da bereits geringgradige Veränderungen der Schleimhaut (Rötungen, "Zungen") Ausdruck eines BÖ, einer Präkanzerose i. S. von intraepithelialen Neoplasien (IEN) oder ein Frühkarzinom sein können, sind Videoendoskope mit hoher Auflösung zur Erkennung dieser Läsionen empfehlenswert.
Konsens
Um einen BÖ zu diagnostizieren, sind Quadrantenbiopsien alle 1 - 2 cm innerhalb der vermuteten Barrett-Schleimhaut notwendig (B).
Besteht der V.a. eine geringgradige intraepitheliale Neoplasie (IEN) in Kombination mit histologisch oder endoskopisch nachweisbaren regeneratorischen Veränderungen, sollte nach einer 4- bis 6-wöchigen Protonenpumpenhemmer(PPI)-Therapie eine Kontrollendoskopie mit nochmaliger Biopsie erfolgen (C).
Die (Magnifikations-)Chromoendoskopie mit Methylenblau (MB) hat derzeit noch keinen Stellenwert für die Diagnosestellung des BÖ (B).
Kommentar
Die Anzahl der zu entnehmenden Biopsien, um einen BÖ initial zu diagnostizieren, ist bislang nicht definiert [1][10][11]. Die Interobserver-Variation in der Diagnostik von IEN, insbesondere wenn es um die Beurteilung von geringgradigen IEN in regeneratorisch verändertem Gewebe geht, ist beträchtlich. Deswegen wird die Zweitmeinung eines auf diesem Gebiet erfahrenen Pathologen empfohlen [12-14]. Um die Beurteilung möglichst unter optimalen Bedingungen durchzuführen, sollte eine konsequente Therapie mit einem PPI für ca. 4 - 6 Wochen durchgeführt werden. Die Chromoendoskopie mit Methylenblau zeigte teils kontroverse Daten in der Detektion von intestinalisiertem Barrett-Epithel [15-20].
Konsens
Eine Biopsie im Bereich des gastroösophagealen Übergangs bei unauffälliger Z-Linie bei Patienten mit Refluxbeschwerden ist nicht erforderlich (C). Bei einer Biopsie zur Diagnose des BÖ sollen gleichzeitig je zwei PEs aus Antrum und Korpus zur Evaluation einer Helicobacter-pylori(HP)-induzierten Gastritis entnommen werden (B).
Kommentar
Der Nachweis eines mikroskopischen BÖ hat derzeit keine klinische Relevanz, d. h., es ergibt sich daraus weder die Konsequenz einer Überwachung noch einer Therapie.
Der HP-Status ist in einigen Fällen hilfreich zur Differenzierung zwischen SSB und intestinaler Metaplasie der Kardia, da sich HP signifikant weniger beim SSB fand als im Vergleich zur intestinalen Metaplasie der Kardia [21-24]. Außerdem ist bei einer PPI-Dauertherapie eine HP-Eradikation wegen der Verstärkung der Aktivität einer HP-Korpusgastritis zu diskutieren [25][26] (s. u.).
Konsens
Bei histologisch gesichertem BÖ sollten zum Screening von IEN zunächst alle makroskopisch suspekten Areale biopsiert werden. Anschließend sollte die Quadrantenbiopsie im Abstand von 1 - 2 cm mit einer Standardzange durchgeführt werden.
Färbe- und Fluoreszenzverfahren zur Dysplasie-Detektion können derzeit für die Routine nicht empfohlen werden. Die Bürstenzytologie hat keinen Stellenwert (B).
Die Durchflusszytometrie kann bei lokaler Verfügbarkeit eine sinnvolle Ergänzung darstellen (B).
Kommentar
Vor der Quadrantenbiopsie sollten makroskopisch suspekte Läsionen gezielt biopsiert werden. Biopsien in 1 cm Abstand in Analogie zum Seattle-Protokoll sind schwer praktikabel [27], umgekehrt besteht bei > 2 cm Abstand das Risiko, dass bis zu 50 % der Karzinome nicht erfasst werden [28]. Die Bürstenzytologie erlaubt keinen sicheren Nachweis von IEN [29][30].
Die Färbung mit Methylenblau zur gezielten Detektion von IEN liefert teils kontroverse Daten [15][17]. Zur Fluoreszenzendoskopie liegen bislang keine randomisierten Studien vor. Das Verfahren hat noch experimentellen Charakter [31].
Reid [32] und Teodori [33] zeigten in Langzeitbeobachtungen (> 13 Jahre) bei Patienten mit BÖ, dass es mittels Flow-Zytometrie möglich ist, Risikopatienten zu definieren, die gehäuft eine IEN oder ein Karzinom zu entwickeln.
Endoskopischer Ultraschall (EUS)
Konsens
Der EUS hat zur initialen Diagnosestellung eines BÖ keinen Stellenwert. Beim histologischen Nachweis eines Karzinoms sollte zum Staging eine Endosonographie durchgeführt werden, wenn sich daraus eine klinische Relevanz ergibt. Beim Nachweis von IEN ist der Stellenwert des EUS nicht gesichert (C).
Kommentar
Bei der initialen Diagnosestellung des BÖ hat der EUS keinen Stellenwert. Der EUS mit 7,5 MHz eignet sich nicht, IEN von Frühkarzinomen zu unterscheiden, da eine sichere Differenzierung von hochgradigen IEN und Karzinomen nicht möglich war [34]. Hochauflösende Ultraschallminisonden (> 20 MHz) tragen bei mukosalen Karzinomen möglicherweise zu einem besseren lokalen Staging der T-Kategorie bei [35]. Bei der Frage nach pathologisch vergrößerten LK bleibt die EUS (7,5 MHz) jedoch die Methode der Wahl [36].
Indikatoren bzw. Risikofaktoren der Adenokarzinomentwicklung
Konsens
Der Nachweis einer IEN, ein langer BÖ, die Präsenz eines Ulkus sowie sichtbare Mukosaerhabenheiten stellen histologische bzw. endoskopische Indikatoren für ein Barrett-Adenokarzinom dar (B).
Kommentar
Der Nachweis einer IEN ist derzeit der einzige histologische Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Adenokarzinoms [37][38]. Neben der Präsenz von IEN zum Diagnosezeitpunkt ist der Schweregrad der IEN für den weiteren Verlauf entscheidend [37].
Sampliner wertete 4 Studien retrospektiv aus: Liegt keine IEN vor, traten im Zeitraum von 2,4 - 10 Jahren in 3 % Karzinome auf. Lagen geringgradige bzw. hochgradige IEN vor, stieg das Karzinomrisiko auf 18 bzw. 34 % im Zeitraum von 1,5 - 4,3 bzw. 0,2 - 4,3 Jahren.
Der endoskopische Nachweis eines sehr langen Barrett-Ösophagus (> 8 - 10 cm) wird in der Mehrzahl der Studien als Risikofaktor für ein Barrett-Adenokarzinom gesehen [37, 39-41]. Das Barrett-Ulkus und die sichtbare "Nodularität" sind weitere endoskopische Risikofaktoren [39][42][43].
Konsens
Die Bestätigung bzw. der Nachweis einer IEN sollte durch die Zweitmeinung eines unabhängigen, auf diesem Gebiet sehr erfahrenen und möglichst externen Pathologen erfolgen (B). Eine solche Zweitbegutachtung soll auch für Fälle mit schwieriger Abgrenzung zwischen hochgradigen IEN und einem invasiven Karzinom durchgeführt werden (C).
Bei Nachweis einer DNA-Aneuploidie und/oder einer erhöhten G2/M-Phase kann die Überwachung intensiviert werden (B). Der Nachweis von p53, HER2 u. a. ist Gegenstand klinischer Forschung und muss durch Langzeitbeobachtung besser evaluiert werden (B).
| IEN-Grad | LSB | SSB |
| keine IEN | nach 2 neg. Kontrollen im 1. Jahr alle 3 Jahre | nach 2 neg. Kontrollen im 1. Jahr alle 4 Jahre |
| geringgradige IEN | im Abstand von 6 Monaten (2-mal), dann jährlich. Bei Nachweis von geringgradigen IEN in mukosalen Erhabenheiten sollte eine endoskopische Resektion (ER) dieser Läsion angestrebt werden. | wie LSB |
| hochgradige IEN | Bei sichtbarer Läsion ER oder bei nicht sichtbarer hochgradiger IEN PDT, alternativ Operation | wie LSB |
Kommentar
Reid zeigte, dass die Übereinstimmung von Pathologen für die Unterscheidung "hochgradige IEN/Karzinom" von "geringgradige IEN/unbestimmte IEN/keine IEN" bei über 87 % liegt, während die Entscheidung IEN "ja oder nein" nur 72 % Übereinstimmung fand [13]. Die Empfehlung, bei der Diagnostik von IEN die Zweitmeinung eines Pathologen einzuholen, wurde ebenso in der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Pathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie ausgesprochen [44]. Mehrere Studien zeigen eine erhöhte Expression von p53 und HER2 für hochgradige IEN und Karzinom [45][46]. Neuere Daten zeigen, dass selbst bei geringgradigen IEN und dem Nachweis von p53 ein erhöhtes Progressionsrisiko zu hochgradigen IEN bzw. Karzinom besteht [47].
Überwachung des BÖ
Konsens
Die Überwachung scheint für alle Patienten sinnvoll, bei denen eine operative oder endoskopische Therapie im Falle der Entdeckung eines Tumors möglich erscheint (B).
Kommentar
Bislang existieren nur retrospektive Studien, die einen Vorteil der regelmäßigen endoskopischen Überwachung beim BÖ belegen [48-53].
Die Kosten der Überwachung hängen von mehreren Faktoren, insbesondere von der Vergütung im jeweiligen Gesundheitssystem, ab. Soni et al. zeigten in ihrer Studie zur Kosten-Nutzen-Analyse des Screenings von Patienten mit Refluxerkrankung, dass im Vergleich zur Nichtdurchführung einer regelmäßigen Vorsorge eine "Screening-Endoskopie" pro gerettetem Lebensjahr 24 700 US-Dollar kostet. In einer englischen Studie wurden die Kosten für ein entdecktes Karzinom mit 15 000 (Männer) bzw. 42 000 engl. Pfund (Frauen) berechnet [54]. Berechnungen für das deutsche Gesundheitssystem existieren nicht, dürften aber deutlich darunter liegen.
"Gegner" der Überwachung argumentieren, dass ein Großteil der Patienten mit BÖ nicht am Karzinom, sondern an anderen Zweiterkrankungen stirbt [39][55]. Diese Studien unterstreichen noch einmal die Wichtigkeit, nur solche Patienten zu überwachen, bei denen die Entdeckung von IEN eine klinische Konsequenz nach sich zieht.
Obwohl das Barrett-Adenokarzinom in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, bleibt dennoch festzustellen, dass neue Studien die Inzidenz für Barrett-Adenokarzinome etwas geringer ansetzen als zunächst angenommen (entsprechend einer Inzidenz von 1/285 Patientenjahren) [56].
Shaheen et al. zeigten, dass das Karzinomrisiko von Patienten mit BÖ aufgrund eines Publikationsbias überschätzt wird [57]. Obwohl das genaue Karzinomrisiko nicht bekannt ist, vermuten Shaheen et al. nach diesen Ergebnissen, dass eine jährliche Karzinominzidenz von 0,5 % einer realistischen Schätzung entspricht. Unklar ist, ob es in den westlichen Ländern geographische Unterschiede gibt [58]. Trotz des möglicherweise geringen Karzinomrisikos sollten unserer Meinung nach diese Patienten überwacht werden, wobei die Überwachungsintervalle eventuell neu definiert werden sollten. Dass die Überwachungsintervalle in größeren Abständen, z. B. alle 4 Jahre, ausreichend sein können, zeigt die Studie von Provenzale et al. [59].
Basierend auf einem computergestützten Modell untersuchten die Autoren die Wertigkeit unterschiedlicher endoskopischer Überwachungsstrategien für Patienten mit BÖ in Abhängigkeit von der Karzinominzidenz. Für eine jährliche Karzinominzidenzrate von 0,2 % lautet nach diesen Daten die Empfehlung, keine endoskopische Überwachung durchzuführen. Bei einer Inzidenzrate von 1 % bzw. 0,5 % sollte unter Berücksichtigung der Kosten-Nutzen-Analyse eine endoskopische Überwachung im Abstand von zwei bzw. vier Jahren erfolgen. Die neuen Empfehlungen von 2002 des "American College of Gastroenterology" zur Überwachung bzw. Therapie von Patienten mit BÖ werden modifiziert übernommen [60].
Konsens
Überwachungsintervalle bzw. Therapieempfehlungen bei Patienten mit BÖ in Abhängigkeit vom IEN-Grad und der Länge des BÖ (C):
Kommentar
Beim Nichtvorhandensein von IEN wird zwischen LSB und SSB unterschieden, da das Karzinomrisiko beim SSB geringer ist als beim LSB [61]. Eine Verlängerung der Überwachungsintervalle beim SSB ohne IEN scheint unter diesem Aspekt gerechtfertigt. Bei Patienten mit geringgradigen IEN in einer sichtbaren Erhabenheit (Nijhawan et al., 2000) empfehlen wir eine diagnostische ER. Das Vorhandensein einer hochgradigen IEN ist in etwa 40 % mit dem Vorhandensein von nicht sichtbaren Karzinomen assoziiert [62]. Außerdem zeigte Weston an 15 Patienten mit unifokalen hochgradigen IEN, dass es im Verlauf von 3 Jahren in 53,3 % zu einem Progress (multifokale hochgradige IEN/Karzinom) kommt [63]. Demgegenüber steht zwar die Arbeit von Schnell et al., die zeigt, dass nach 6 Jahren nur in 15 % Karzinome auftraten und das Vorhandensein eines Karzinoms das Überleben nicht beeinflusste [64]. Zu dieser Arbeit muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass bei 738 von 1099 untersuchten Patienten (67 %) mit BÖ eine geringgradige IEN diagnostiziert wurde. Dieser hohe Anteil an geringgradigen IEN in einem Kollektiv von Patienten mit BÖ ist bisher einmalig in der Literatur und lässt Zweifel an der richtigen histopathologischen Diagnose aufkommen.
Treten hochgradige IEN multifokal auf, so ist das Karzinomrisiko zusätzlich erhöht [43]. Ob eine sichere Differenzierung von hochgradigen IEN und Karzinom mittels Biopsietechnik ("Seattle-Biopsy-Protocol") möglich ist, wird kontrovers diskutiert [27][65]. Aufgrund dieser Unsicherheit und des erhöhten Karzinomrisikos wird die Therapie der hochgradigen IEN in Analogie zum Frühkarzinom empfohlen.
Konsens
Die Therapie erfolgt in Analogie zu Patienten mit Refluxbeschwerden, d. h., die Entscheidung, ob eine PPI-Therapie oder eine Antirefluxoperation durchgeführt wird, sollte unabhängig von der Diagnose BÖ erfolgen. Asymptomatische Patienten mit BÖ bedürfen keiner speziellen Therapie (B). Eine prophylaktische Ablation der Barrett-Schleimhaut ist nicht indiziert (B).
Kommentar
Eine Karzinomprophylaxe durch Säuresuppression mit PPI konnte bislang in keiner klinischen Studie gezeigt werden, wenngleich In-vitro-Daten Hinweise liefern, dass sich unter Säuresuppression die Differenzierungs- (Villin) und Proliferationsmarker (PCNA) erhöhen bzw. erniedrigen [66]. Bei bereits nachgewiesenen hochgradigen IEN war eine ungenügende Säuresuppression ein Risikofaktor für die Progression zum Karzinom [43]. Daraus könnte man schlussfolgern, dass eine konsequente PPI-Dauertherapie das Karzinomrisiko reduziert. Es gibt jedoch keine kontrollierten Studien, die diese Rationale belegen.
Eine konsequente Säuresuppression mit PPI führt allenfalls zur Vergrößerung der Plattenepithelinseln und zu einer umschriebenen Restitution durch Plattenepithel, eine völlige Rückbildung des BÖ ist nicht zu erwarten [67-72]. Auch nach chirurgischer Antirefluxoperation ist eine Rückbildung des BÖ nicht zu erwarten, auch das Karzinomrisiko lässt sich nicht reduzieren [73][74].
Derzeit gibt es keine randomisierten Studien, die einen klinischen Vorteil einer PPI-Dauertherapie bei asymptomatischen Patienten unterstützen.
In zahlreichen Studien wurde der Stellenwert einer Ablation der Barrett-Schleimhaut untersucht. Athermische Verfahren wie die PDT konnten ebenso wie thermische Verfahren (Argonplasmakoagulation, Nd-YAG-Laser, multipolare Elektrokoagulation, KTP-Laser) die Barrett-Schleimhaut abladieren [75-81]. Eine suffiziente Säuresuppression ist Vorraussetzung, dass sich aus den verbliebenen Stammzellen Plattenepithel ausbildet. Mit keinem der Verfahren war es bislang möglich, die Barrett-Schleimhaut komplett zu abladieren, außerdem verbleiben oftmals Barrett-Schleimhautmetaplasien, die als "Zellnester" unter dem sich neu bildenden Plattenepithel nachzuweisen sind. Eine nachfolgende Überwachung solcher Patienten dürfte somit eher schwieriger werden.
Eine prophylaktische Ablation der Barrett-Schleimhaut ohne IEN zur Karzinomprophylaxe sollte außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.
Therapie des BÖ mit IEN (geringgradig und/oder hochgradig)
Konsens
Bei Patienten mit geringgradigen IEN sind jährliche Kontrollen ausreichend. Treten geringgradige IEN in einer Schleimhautunregelmäßigkeit oder Erhabenheit auf, sollte eine ER dieser Läsion angestrebt werden.
Bei Patienten mit hochgradigen IEN ist eine Therapie indiziert. Neben der Operation stehen mit den endoskopischen Verfahren (PDT, ER) minimalinvasive Verfahren zur Verfügung, die hinsichtlich Effektivität als gleichwertig zur Operation anzusehen sind, aber hinsichtlich Morbidität und Mortalität der Operation Vorteile bieten (B).
Kommentar
Die Operation war lange Zeit als "Goldstandard" anzusehen, ist aber mit einer Mortalität von 5 - 20 % und Morbidität von 30 - 40 % assoziiert [82][83]. Neuerdings stehen mit den endoskopischen Verfahren im Ergebnis wohl gleichwertige und im Hinblick auf Komplikationen und Nebenwirkungen wohl bessere Daten als bei der Operation zur Verfügung.
Die PDT mit 5-Aminolävulinsäure konnte in 2 Pilotstudien mit insgesamt jedoch nur 15 Patienten eine 100 %ige Ablation erzielen [84][85], eine randomisierte Studie an 18 weiteren Patienten bestätigte diesen Erfolg [86]. Overholt konnte nach Sensibilisierung mit Photofrin bei 56 von 73 Patienten mit hochgradigen IEN eine komplette Ablation erreichen [87]. Mittlerweile liegt ein Follow-up von im Mittel 59 Monaten bei 82 von 103 Patienten vor. In 94 % war eine komplette Ablation der hochgradigen IEN möglich, die Karzinominzidenz lag bei 3 % im Vergleich zu einer erwarteten Inzidenz von 25 - 50 % bei unbehandelten Patienten. Als wesentlicher Nachteil wird eine Strikturrate von 18 % nach der 1. Sitzung und insgesamt von 30 % bei mehrfacher PDT angegeben [88].
Mittlerweile ist in den USA Photofrin für die Behandlung der hochgradigen IEN beim Barrett-Ösophagus zugelassen. In der Zulassungsstudie wurden 208 Patienten (2 : 1) in einen PDT-Arm (n = 138) und in einen Kontrollarm (n = 70) randomisiert. Es zeigte sich ein hochsignifikanter Therapieerfolg (p = 0,0001) in der Eradikation der hochgradigen IEN mittels PDT (77 %) vs. 39 %. Die Progression zum Karzinom war im Kontrollarm während des Beobachtungszeitraums von 2 - 3,6 Jahren doppelt so hoch [89].
Sind die Veränderungen einer hochgradigen IEN makroskopisch sichtbar, ist die ER die Methode der Wahl, zumal dieses Verfahren eine histologische Beurteilung erlaubt [42][90][91]. Die Fallzahlen zur Argonplasmakoagulation sind noch geringer und zeigten in einer Studie von Van Laethem in 8 von 10 Patienten eine Ablation von hochgradigen IEN [92]. Aufgrund der Nachteile der Operation (Mortalität, Morbidität) und der Vorteile der endoskopischen Methoden (minimalinvasiv, kostengünstig) ist zu erwarten, dass unter Berücksichtigung vergleichbarer Langzeitergebnisse für beide Verfahren die endoskopische Therapie die Methode der Wahl werden wird. Bei den endoskopischen Verfahren sollte, wo möglich, die ER (sichtbare Läsionen) der PDT vorgezogen werden, da nur so eine genaue histopathologische Beurteilung möglich ist. Bei endoskopisch nicht sichtbaren dysplastischen Arealen kann die PDT eingesetzt werden. Unklar ist, welcher Sensibilisator sich hier etablieren wird. Die Kombination aus zunächst ER gefolgt von PDT scheint viel versprechend [93].
Von Seiten der Chirurgie sind neue, weniger invasive Operationsverfahren mit niedriger Mortalität und Morbidität propagiert worden [94][95]. Hier liegen noch keine Langzeitüberlebensdaten vor, daher ist auch im Vergleich zur PDT und ER noch keine endgültige Wertung möglich.
Therapie des Barrett-Adenofrühkarzinoms (mukosales und die Submukosa infiltrierendes Karzinom)
Konsens
Neben der Operation als etablierte Methode kann die ER oder die PDT als alternative Therapie beim intramukosalen Karzinom eingesetzt werden.
Bei Infiltration der Submukosa ist die Operation die Methode der Wahl.
Die Morbidität und Mortalität der endoskopischen Therapieverfahren sind niedriger als bei der operativen Methode (B).
Kommentar
Ell et al. führten bei 64 Patienten mit Frühkarzinomen/hochgradigen IEN eine ER durch. Eine komplette Remission wurde bei "low-risk"-Fällen (< 20 mm bzw. Typ I, IIa, b, c < 10 mm, G1/2, mukosal) in 97 %, bei "high-risk"-Fällen in 59 % erzielt. Das Follow-up betrug 12 ± 8 Monate und die Rezidivrate lag bei 14 % (Ell et al., 2000). Dieses Verfahren stellt derzeit insbesondere bei multimorbiden Patienten mit erhöhtem OP-Risiko das Verfahren der Wahl dar. Vorliegende Langzeitdaten zu dieser Technik bestätigen die gleiche Effektivität wie die Operation bei geringerer Morbidität und Mortalität [91][96]. Alternativ kann bei schlecht abgrenzbarem Karzinom oder gleichzeitigem Vorliegen von hochgradigen IEN eine PDT durchgeführt werden. Für Photofrin als Sensibilisator lagen die Ansprechraten bei T1- bzw. T2-Tumoren bei 77 - 87 % nach 5 Jahren [97]. Die die Submukosa infiltrierende Karzinome sollten primär nicht endoskopisch therapiert werden, da in 20 % bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen können. Wird 5-Aminolävulinsäure eingesetzt, konnte Gossner für T1-Tumoren in 77 % eine komplette Remission erzielen [85]. Nachteile der PDT mit Photofrin als Sensibilisator sind eine über mehrere Wochen anhaltende Lichtempfindlichkeit und die Gefahr einer Striktur in bis zu 30 %.
Nachsorge beim endoskopisch therapierten Barrett-Adenokarzinom/IEN
Konsens
Nach erfolgreicher endoskopischer Therapie von hochgradigen IEN/Karzinom sollten folgende Kontrollintervalle eingehalten werden: vierteljährlich im 1. Jahr, halbjährlich im 2. Jahr, dann jährlich bis zum 5. Jahr (C).
Kommentar
Es gibt bislang keine standardisierten Nachsorgeprotokolle. Die empfohlenen Zeitintervalle sind willkürlich festgelegt.
Literatur:
Diagnostik
Konsens
Zur präoperativen Diagnostik werden Endoskopie, Ösophagus-pH-Metrie und Manometrie zur optimalen Patientenselektion empfohlen (C).
Kommentar
Die chirurgisch relevanten pathophysiologischen Faktoren sind die Inkompetenz des unteren ösophagealen Sphinkters sowie eine erhöhte Anzahl transienter Sphinkterrelaxationen [1][2][3][4][5][6]. Für die Erwägung einer chirurgischen Therapie bei Patienten mit thorakalen und Oberbauchsymptomen ist es wichtig, dass eine gastroösophageale Refluxkrankheit sicher gemäß den allgemein gültigen Definitionen vorliegt. Eine chirurgische Therapie kommt prinzipiell in Betracht bei Vorliegen von Symptomen und einem pathologischen Befund in Endoskopie (Refluxösophagitis/Barrett) und/oder der 24-h-pH-Metrie ("Evidenz"grad: C) [7][8][9][10]. Endoskopie und Ösophagus-pH-Metrie dienen der Objektivierung der Diagnose, die Manometrie dient dem Ausschluss anderer ösophagealer Erkrankungen, bei denen eine Antirefluxoperation eine Kontraindikation wäre. Die Manometrie ist für die Auswahl des chirurgischen Verfahrens nicht notwendig [7][8][10][11][12][13][14].
Indikationskriterien für eine Antirefluxoperation
Konsens
Voraussetzung einer chirurgischen Therapie ist eine langfristige Behandlungsnotwendigkeit. Unstrittige Indikationskriterien sind eine nachgewiesene Medikamentenunverträglichkeit, intolerable Restbeschwerden (z. B. aufgrund von Regurgitation und Aspiration) trotz adäquater medikamentöser Therapie. Eine relative Indikation besteht bei Patientenwunsch (C).
Kommentar
Für die Indikationsstellung zur Antirefluxoperation gilt die Prämisse, dass eine Notwendigkeit zu einer langfristigen Behandlung des Refluxes (in der Regel länger als 12 Monate) gegeben sein sollte. Bei der Unverträglichkeit auf Medikamente sollte auf die Möglichkeit eines Präparatewechsels unbedingt hingewiesen werden. Großvoluminöser Reflux ist medikamentös häufig schlecht zu beeinflussen. Die Ablehnung des Patienten gegenüber einer medikamentösen Langzeittherapie trotz nachgewiesener Wirksamkeit und guter Verträglichkeit von Protonpumpeninhibitoren muss eine Einzelentscheidung sein [7][8][9][10][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24].
Prädiktive Faktoren für ein gutes postoperatives Ergebnis sind gutes symptomatisches Ansprechen auf Protonenpumpenblocker, eine nachgewiesene pathologische Säureexposition der Speiseröhre durch pH-Metrie und die Präsenz typischer Refluxsymptome [10].
Kontraindikationen gegen die Antirefluxchirurgie
Konsens Neben einem reduzierten Allgemeinzustand des Patienten gelten prinzipiell alle allgemeinen und chirurgischen Kontraindikationen. Bei psychisch auffälligen Patienten sollte die Operationsindikation besonders kritisch geprüft werden (C).
Offene oder laparoskopische Antirefluxoperation
Konsens
Die laparoskopische Fundoplicatio sollte heute dem konventionellen Vorgehen vorgezogen werden (A).
Kommentar
Es ist durch mehrere randomisierte Studien belegt, dass die Ergebnisse der laparoskopischen Antirefluxoperation denen mittels offener Technik überlegen sind. Insbesondere im Hinblick auf die Parameter postoperative Befindlichkeit, Lungenfunktion, Immunfunktion, postoperativer Schmerz, frühe Mobilisierung und Aktivitätsaufnahme sowie Reduktion der Milzläsionen intraoperativ hat die laparoskopische Operation signifikante Vorteile [25][26][27][28][29][30].
Kontrolle der Refluxsymptome und Ergebnisse durch Antirefluxchirurgie
Konsens
Die Antirefluxchirurgie ist der medikamentösen Therapie hinsichtlich Beseitigung der Refluxbeschwerden gleichwertig innerhalb eines Zeitraumes von 5 - 10 Jahren (A). Überlegenheit einer Behandlungsmethode hinsichtlich des Langzeitverlaufs als auch der Kosten ist weder für eine medikamentöse Therapie noch für die Antirefluxoperation gesichert (C). Die operationsbedingte Letalität der laparoskopischen Antirefluxoperation liegt zwischen 0 % und 0,6 %.
Kommentar
Folgende Kriterien sind für die Erfolgsbeurteilung einer medikamentösen und chirurgischen Therapie relevant: 1. Symptomkontrolle, 2. Verbesserung der Lebensqualität, 3. Abheilung der Ösophagitis und 4. therapiebedingte Morbidität und Mortalität.
In der bisher einzigen Vergleichsstudie Antirefluxchirurgie versus Protonenpumpenblocker waren beide Verfahren gleich wirksam, wenn die individuelle Dosisanpassung des Protonenpumpenblockers zugelassen wurde. Aus den vorliegenden Ergebnissen weiterer prospektiver Studien liegt die Erfolgsrate der offenen Chirurgie nach 5 Jahren zwischen 83 - 95 %, nach 5 - 10 Jahren zwischen 66 - 96 % und nach mehr als 10 Jahren Nachsorgezeit zwischen 56 - 85 %. Nach Anwendung der laparoskopischen Technik liegen die Erfolgsraten mit 85 - 95 % nach 5 Jahren vergleichbar hoch. In den wenigen verfügbaren Studien mit Ergebnissen bei mehr als 5 Jahren Nachsorgezeit nach laparoskopischer Operation wird eine Erfolgsrate von 85 % angegeben
[7][8][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30]. Ergebnisse aus nicht spezialisierten Zentren oder aus kleineren Abteilungen zeigen aber deutlich schlechtere Ergebnisse [31][32].
Anhand von Studienergebnissen aus spezialisierten Zentren ist die Letalität niedrig und liegt unter 0,5 %. Für die Prognose der gastroösophagealen Refluxkrankheit quo ad vitam ist eine Überlegenheit der medikamentösen oder operativen Therapie nicht belegt [7][8][28][29][30][33][34]. Dies gilt auch für Patienten mit einem Barrett-Ösophagus.
Die direkten und indirekten Kosten der operativen und konservativen Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit werden maßgeblich vom jeweiligen Gesundheitssystem bestimmt. Vergleichende Kosten-Nutzen-Analysen aus anderen Ländern sind daher nicht uneingeschränkt auf deutsche Verhältnisse zu übertragen [35][36][37][38][39][40][41][42][43][44].
Vorgehen bei Versagen der Antirefluxoperation
Konsens
Versager der Antirefluxoperation sind operationstechnisch bedingt (Weite bzw. Länge der Manschette) oder entstehen durch Migration der Manschette (B). Klinisch imponieren sie als Refluxrezidiv, Dysphagie und/oder Gas-Bloat-Symptome.
Refluxrezidive sollten medikamentös behandelt werden. Weitere Diagnostik (Endoskopie, Radiographie) ist indiziert bei klinisch ausgeprägter postoperativer Symptomatik (C). Schwere Dysphagie oder andere Symptom-Kombinationen bedürfen weiterer Abklärung und gegebenenfalls der Revision.
Kommentar
Bei Persistenz oder Rezidiv der Refluxsymptome sollte eine medikamentöse Therapie begonnen werden. In der Folgezeit gelten für diese Patienten dann Kriterien ähnlich wie bei einer primären Refluxkrankheit bezüglich einer erneuten Operationsindikation. Nur bei klinisch relevanter postoperativer Morbidität, insbesondere persistierender Dysphagie, sollte man rasch auf eine diagnostische Klärung drängen und ggf. eine erneute Operation erwägen [7][8][14][45][46].
Mechanismen des Versagens sind transdiaphragmale Migration der Fundoplicatio als häufigste Ursache, der sog. slipped Nissen, auch Teleskop-Phänomen genannt, oder - davon manchmal relativ schlecht zu trennen - die schlecht platzierte Fundoplicatio bzw. die zu tief platzierte Fundoplicatio, die verdrehte Anlage der Manschette sowie eine zu eng angelegte oder zu lang angelegte Manschette. Diese führen zum Refluxrezidiv und/oder zur persistierenden Schluckstörung. Hinzu kommt die Auflösung der Manschette durch das Durchziehen des Fadenmaterials durch die Magenwand bzw. die Ösophaguswand oder gar in seltenen Fällen die Verwendung von resorbierbarem Nahtmaterial [7][8][45][46]. Falsche Indikationsstellung kann eine erhöhte postoperative Morbidität begünstigen.
Literatur
Tab. 1 "Evidenz"grade zur Bewertung von Studien nach Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR)
| Ia | "Evidenz" aufgrund von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien |
| Ib | "Evidenz" aufgrund von mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie |
| IIa | "Evidenz" aufgrund von mindestens einer gut angelegten kontrollierten Studie ohne Randomisierung |
| IIb | "Evidenz" aufgrund mindestens einer anderen Art von gut angelegter, quasiexperimenteller Studie |
| III | "Evidenz" aufgrund gut angelegter, nichtexperimenteller, deskriptiver Studien wie z. B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien und Fallkontrollstudien |
| IV | "Evidenz" aufgrund von Berichten der Expertenausschüsse oder Expertenmeinungen und/oder klinischer Erfahrungen anerkannter Autoritäten |
Tab. 2 Einteilung von Empfehlungsklassen nach der Ärztlichen Zentralstelle für Qualitätssicherung
| A | ist belegt durch schlüssige Literatur guter Qualität, die mindestens eine randomisierte Studie enthält ("Evidenz"grade Ia, Ib). |
| B | ist belegt durch gut durchgeführte, nicht randomisierte klinische Studien ("Evidenz"grade IIa, IIb, III). |
| C | ist belegt durch Berichte und Meinungen von Expertenkreisen und/oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten. Weist auf das Fehlen direkt anwendbarer klinischer Studien guter Qualität hin ("Evidenz"grad IV). |
Alle Teilnehmer gedenken in großer Dankbarkeit Herrn Prof. Dr. med. Jürgen Hotz, ehemals Chefarzt der Klinik für Gastroenterologie am Allgemeinen Krankenhaus Celle, für die Mitorganisation und Gastgeberfunktion bei der Konsensustagung. Jürgen Hotz hat sich unermüdlich für das Zustandekommen, die Durchführung und den erfolgreichen Abschluss eingesetzt. Er ist während der Arbeiten an der Formulierung der Konsensusempfehlungen plötzlich verstorben.
Literatur
Prof. Dr. Herbert Koop
II. Innere Klinik, HELIOS Klinikum Berlin - Klinikum Buch
Hobrechtsfelder Chaussee 100
13125 Berlin
Telefon: ++ 49/30/94 01 70 01
Fax: ++ 49/30/94 01 70 09
Email: hkoop@berlin.helios-kliniken.ded
H. Koop, II. Innere Klinik HELIOS Klinikum Berlin - Klinikum Buch, Berlin
W. Schepp, 2. Medizinische Abteilung, Städtisches Krankenhaus München-Bogenhausen, München
S. Müller-Lissner, Abteilung Innere Medizin, Park-Klinik Weissensee, Lehrkrankenhaus der Charité, Berlin
A. Madisch, Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden
G. Micklefield, Medizinische Klinik I, Evangelisches Krankenhaus Unna, Unna
H. Messmann, III. Medizinische Klinik, Klinikum Augsburg, Augsburg
K. H. Fuchs, Klinik für Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Markus-Krankenhaus, Frankfurt am Main
J. Hotz †, Klinik für Gastroenterologie, Allg. Krankenhaus Celle, Celle Die Teilnehmer der Konsensuskonferenz danken Frau C. Franke, Celle, für ihre engagierte Mitarbeit bei Organisation und Koordination während des Ablaufs der Konsensbildung.
Weitere Korrespondenz:
Prof. Dr. Hans-Dieter Allescher · Zentrum für Innere Medizin · Klinikum Garmisch-Partenkirchen · Auenstraße 6 · 82467 Garmisch-Partenkirchen
Prof. Dr. R. Arnold · Zentrum für Innere Medizin · Abt. Innere Medizin mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Stoffwechsel, Endokrinologie · Philipps-Universit t Marburg · 35033 Marburg
Prof. Dr. M. Classen · Klinikum rechts der Isar · II.Medizinische Klinik · Ismaninger Straße 22 · 81675 München
Prof. Dr. C. Ell · Medizinische Klinik II · Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken · Ludwig-Erhard-Str. 100 · 65199 Wiesbaden
PD Dr. Dr. M. Fein · Chirurgische Klinik I · Klinikum der Universität Würzburg · Josef-Schneider-Str.2 · 97080 Würzburg
Prof. Dr. H. Feussner · Chirurgische Klinik · Klinikum rechts der Isar der TU München, Ismaninger Str.22 · 81675 München
Prof. Dr. Wolfgang Fischbach · II.Medizinische Abteilung · Klinikum Aschaffenburg · Am Hasenkopf · 63739 Aschaffenburg
Prof. Dr. Thomas Frieling · Medizinische Klinik II · Klinikum Krefeld · Lutherplatz 40 · 47805 Krefeld
Prof. Dr. med. Karl-Hermann Fuchs · Klinik für Viszeral-,Gefäß- und Thoraxchirurgie · Markus-Krankenhaus · Wilhelm-Epstein-Straße 2 · 60431 Frankfurt am Main
Prof. Dr. Roland Gugler · Medizinische Klinik I · Städtisches Klinikum · Moltkestraße 90 · 76133 Karlsruhe
Dr. Marie-Luise Hermans · Viktoriastraße 5 · 53879 Euskirchen
Prof. Dr. H. Hildmann · Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Kopf- und Halschirurgie · Ruhr-Universität Bochum · St. Elisabeth-Hospital · Bleichstraße 15 · 44787 Bochum
Prof. Dr. J. Hotz · verstorben am 19.1.2002 · vormals Klinik für Gastroenterologie · Allg. Krankenhaus Celle · Siemensplatz 4 · 29223 Celle
Prof. Dr. D. Jaspersen · Medizinische Klinik II · Klinikum Fulda · Pacelliallee 4 · 36043 Fulda
Prof. Dr. Michael Jung · Innere Abteilung · St. Hildegardis-Krankenhaus · Akademisches Lehrkrankenhaus der Johannes-Gutenberg-Universität · Hildegardstraße 2 · 55131 Mainz
Prof. Dr. Michael Katschinski · Medizinische Klinik I · Ev. Diakonie-Krankenhaus gGmbH · Gröpelinger Heerstraße 406 · 28239 Bremen
Dr. R. Kießlich · Medizinische Klinik I · Universitätsklinikum Mainz · Langenbeckstr.1 · 55131 Mainz
Prof. Dr. H. Koop · II. Innere Klinik · HELIOS-Klinikum Berlin-Buch · Hobrechtfelder Chaussee 100 · 13122 Berlin
PD Dr. J. Labenz · Medizinische Klinik · Jung-Stilling-Krankenhaus · Wichernstr. 40 · 57074 Siegen
Prof. Dr. Peter Layer, Dr. med. Christiane Fibbe · Innere Abteilung · Israelitisches Krankenhaus · Orchideenstieg 14 · 22297 Hamburg
Prof. Dr. S. Liebe · Klinik und Poliklinik für Innere Medizin · Universität Rostock · Postfach 10 08 88 · 18055 Rostock
Prof. Dr. W. Longdong · Ehemals Klinik für Innere Medizin II · Vivantes Klinikum am Urban · Dieffenbachstraße 1 · 14089 Berlin
Dr. A. Lütke · Löhr-Center · Mainzer Straße 66 · 56068 Koblenz
Dr. Ahmed Madisch · Medizinische Klinik und Poliklinik · Universitätsklinikum Carl Gustav Carus · Technische Universität Dresden · Fetscherstraße 74 · 01307 Dresden
Prof. Dr. Peter Malfertheiner, PD Dr. Ulrich Peitz · Zentrum für Innere Medizin · Gastroenterologie und Hepatologie · Otto von Guerricke Universität · Leipziger Straße 44 · 39120 Magdeburg
PD Dr. Helmut Messmann · III. Medizinische Klinik · Klinikum Augsburg · Stenglinstraße 2 · 86156 Augsburg
Prof. Dr. G. Micklefield · Medizinische Klinik I · Evangelisches Krankenhaus Unna · Holbeinstraße 10 · 59423 Unna Prof. Dr. Stefan Müller-Lissner · Abteilung Innere Medizin · Park-Klinik Weißensee · Lehrkrankenhaus der Charité · Schönstraße 80 · 13086 Berlin
Dr. Marianne Ortner · Klinik für Gastroenterologie · Centre Hospitalier Universitaire Vaudois · Rue de Bugnon 46 · CH-1011 Lausanne (Schweiz)
Prof. Dr. R. Porschen · Medizinische Klinik · Zentralkrankenhaus Bremen-Ost · Züricher Str. 40 · 28325 Bremen
Prof. Dr. K. Rasche · Kliniken St. Antonius · Akad. Lehrkrankenhaus der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf · Zentrum für Innere Medizin - Schwerpunkt Pneumologie · Carnaper Str.48 · 42283 Wuppertal
Prof. Dr. Wolfgang Rösch · Medizinische Klinik · Krankenhaus Nordwest · Steinbacher Hohl 2 - 26 · 60488 Frankfurt am Main
Prof. Dr. Wolfgang Schepp, PD Dr. Christian Pehl · 2. Medizinische Abteilung · Städtisches Krankenhaus München-Bogenhausen · Englschalkinger Straße 77 · 81925 München
Prof. Dr. M. Stolte · Pathologisches Institut · Klinikum Bayreuth · Preuschwitzer Str. 101 · 95445 Bayreuth
Prof. Dr. Martin Wienbeck · ehemals III. Medizinische Klinik · Klinikum Augsburg · Stenglinstraße 2 · 86156 Augsburg
Prof. Dr. C. Zornig · Chirurgische Klinik · Israelitisches Krankenhaus · Orchideenstieg 14 · 22297 Hamburg
Die Teilnehmer der Konsensuskonferenz danken Frau C. Franke, Celle, für ihre engagierte Mitarbeit bei Organisation und Koordination während des Ablaufs der Konsensbildung.
