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Anogenitale HP-Viren werden hauptsächlich durch Sexualkontakt übertragen [2] und sind der häufigste sexuell übertragene Mikroorganismus. Bei sexuell aktiven Jugendlichen und jungen Frauen wird HPV sehr häufig nachgewiesen, obwohl meist weder klinische Zeichen noch Symptome einer Infektion vorhanden sind. Die Immunität gegen HPV ist typenspezifisch, so dass die Infektion mit verschiedenen HPV-Typen nacheinander oder gleichzeitig möglich ist, was auch in der Praxis häufig gefunden wird. Bei den meisten Frauen bleiben Infektionen mit HPV asymptomatisch und heilen spontan aus. Dagegen stellt die Persistenz von HPV über viele Jahre bzw. die Unfähigkeit des Immunsytems, die Infektion auszuheilen, den Risikofaktor für die Entstehung invasiver Läsionen dar.

Die vorliegende S2-Leitlinie ist eine Überarbeitung und Weiterentwicklung der bisher vorhandenen S1-Leitlinie "Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion des weiblichen Genitale". Die Überarbeitung wurde auch vor dem Hintergrund zweier neuer Impfstoffe gegen die HPV-Typen 16,18, 6 und 11 bzw. 16 und 18 notwendig. Damit ist erstmals eine primäre Prävention einer malignen Erkrankung durch Vakzination möglich. Die Leitlinie richtet sich an Frauenärzte, Kinder-und Jugendärzte, Hautärzte, Pathologen, Internisten und Hausärzte. Sie hat die Regelung der Prävention der HPV-Infektion bei jungen Mädchen und Frauen sowie die Standardisierung der Diagnostik und Therapie einer bestehenden Infektion und HPV-induzierter Erkrankungen des unteren Genitaltrakts auf S2-Niveau zum Ziel.

Ätiologie

2.1 Humane Papillomviren (HPV)

Sichtbare genitoanale Warzen werden in der Regel durch die HPV-Typen 6 oder 11, die Low-risk-Typen, hervorgerufen. In Vorstadien des Zervixkarzinoms (CIN 1-3; CIN=cervical intraepithelial neoplasia) finden sich die High-risk-HPV-Typen 16, 18, 31, 33 und 35 und weitere [4, 5]. Bei 99,7% aller invasiven Zervixkarzinome aus 22 Ländern konnte HPV-DNA nachgewiesen werden [6], ebenso wie in invasiven Karzinomen des äußeren Genitale und des Anus, allerdings in geringeren Prozentzahlen (Tabelle 1 [7]). Bei einer Studie in Deutschland fanden Klug et al [8] bei 90 bzw. 88,2 bzw. 94,7% der Frauen mit CIN 2 bzw. 3 bzw. CIS (CIS=Carcinoma in situ) karzinogene HPV-Typen. Mit Abstand am häufigsten wurde hier HPV 16 gefunden.

Es ist bekannt, dass HPV eine Rolle in der Entstehung von anogenitalen Neoplasien spielt, aber detaillierte Untersuchungen bezüglich der Rolle von humanen Papillomviren bei der Entstehung von vulvären und analen intraepithelialen Neoplasien (VIN und AIN) sind bisher nicht durchgeführt worden [9-12]. Trotzdem finden sich Anzeichen, dass die Häufigkeit HPV-assoziierter VIN und Karzinome in den letzten Jahren insbesondere bei jungen Frauen angestiegen ist, so dass sich die Inzidenzen verdoppelt haben [13]. Warzenartige, basaloide und multifokal vorkommende VIN bei jungen Frauen sind in der Regel mit HPV assoziiert, während solitäre differenzierte und unifokal vorkommende VIN bei älteren Frauen HPV-negativ sind [14]. Weitere HPV-6- und HPV-1-assoziierte Erkrankungen im Bereich der Vulva sind Condylomata acuminata, welche meistens multifokal auftreten, kein Malignitätsrisiko aufweisen und vor allem junge Frauen betreffen, wobei für Deutschland keine aktuellen Daten vorliegen [15].

Tabelle 1: Papillomvirustypen, die an verschiedenen humanen Tumoren beteiligt sind [16]

Tumorlokalisation beteiligter Papillomvirustyp Prozentsatz der HPV-positiven Fälle
Zervix 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 (26, 68, 73, 82) >95
Vulva Basal
Warzig
Keratinisierend 16, 18
16, 18
16 >50
>50
<10
Vagina 16, 18 >50
Anus 16, 18 >70
Mundhöhle und Mandeln 16, 18, 33 <20
Nagelbett 16 ~75

2.2 Risikofaktoren

Außer durch Geschlechtsverkehr ist eine Übertragung durch Schmierinfektionen, durch Körperkontakt bei gemeinsamem Baden und möglicherweise auch durch kontaminierte Gegenstände möglich. Die Übertragung der HPV-Infektion unter der Geburt von der Mutter auf das Neugeborene kann einerseits zu genitoanalen Warzen, andererseits (sehr selten) auch zu Larynxpapillomen führen. Die Infektion des Neugeborenen scheint sowohl von sichtbaren als auch von sogenannten subklinischen HPV-Infektionen des mütterlichen Genitale ausgehen zu können (Leitlinien der Deutschen STD-Gesellschaft; siehe AWMF-Leitlinienregister).

Die persistente Infektion mit einem oder mehreren High-risk-Typen ist die notwendige Voraussetzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Invasive Karzinome an anderen Lokalisationen (Vulva, Vagina, Anus) sind in geringeren Anteilen mit HPV assoziiert [7, 18].

Kofaktoren, die das Risiko von HPV-positiven Frauen beeinflussen, ein invasives Karzinom zu entwickeln, sind [16, 19].

lang dauernde Einnahme von oralen Kontrazeptiva
(fünf oder mehr Jahre [20]),
Rauchen,
hohe Parität,
Immunsuppression,
HIV-Infektion,
andere genitale Infektionen (Chlamydien, Herpes).

Die Zirkumzision des Mannes wurde als protektiver Faktor identifiziert.

2.3 Infektionsablauf

Der Häufigkeitsgipfel für nachweisbare HPV-Infektionen liegt bei einem Alter zwischen 20 und 25 Jahren. Die kumulative Inzidenz, ermittelt durch HPV-DNA-Nachweis, beträgt bei jungen Frauen, wenn sie nach ihrem sexuellen Debüt über einen Zeitraum von mehreren Jahren beobachtet werden, bis zu 50% (in Abhängigkeit vom Sexualverhalten) [21]. Die Prävalenz nachweisbarer HPV-Infektionen nimmt mit zunehmendem Alter ab. Bei 60-80% der HPV-Infizierten ist nach einem Zeitraum von ca. zwölf Monaten molekularbiologisch HPV nicht mehr nachweisbar. Nur bei 20-40% wird Persistenz oder Progredienz beobachtet. Von den HR-HPV-positiven Frauen entwickeln 5-40% zytologische Auffälligkeiten [21]. Besteht eine HPV-Infektion im unteren Genitaltrakt über mehrere Jahre fort, kann sich eine Krebsvorstufe (Dysplasie, intraepitheliale Neoplasie) entwickeln. Allerdings führen selbst unter ungünstigen Bedingungen (Cofaktoren, keine Sekundärprävention) nur wenige der persistierenden HR-HPV-Infektionen nach einem Intervall von mindestens sieben Jahren zum Karzinom. Meist dauert diese Entwicklung sehr viel länger.

Es gibt indirekte Hinweise dafür, dass eine genitale HPV-Infektion lebenslang persistieren kann und bei Immunschwäche eine latente Infektion reaktiviert wird (z.B. bei HIV-Infektion).

Primärprävention

3.1 Information und Erziehung

Ärzte haben die Aufgabe, als Multiplikatoren zu wirken

für Eltern: Beratung über Prävention von HPV bei ihren Kindern: Impfempfehlung!
für die Schule: Sexualaufklärung und Schulung von Pädagogen.
für die Medien: Kompetente Beratung z.B. für Jugendzeitschriften, jugendorientierte Internetadressen u. ä.

Voraussetzungen für den Erfolg sind die erworbene Sachkompetenz und die Kooperation der verschiedenen Fachgruppen. Die Ärzte müssen Probleme der sexuell übertragbaren Erkrankungen (STD) und damit auch von HPV-Infektionen den Jugendlichen gegenüber aktiv ansprechen und altersgemäß vermitteln können.

3.2 Verhütung

3.3 Impfung

Trotz einer deutlichen Verringerung der Inzidenz des Zervixkarzinoms in Ländern mit einem Screeningprogramm bleibt die Anzahl der neu erkrankten Frauen hoch: Pro Jahr werden 33.000 neue Fälle in Europa diagnostiziert, im Jahr 2002 starben 14.638 Frauen in Europa an der Erkrankung [24]. Da das HPV streng humanspezifisch ist, wäre grundsätzlich sogar die Eliminierung des Zervixkarzinoms durch ein prophylaktisches Impfprogramm ein langfristig erreichbares Ziel. Elbasha et al. [25] konnten anhand eines dynamischen Modells in den USA den starken Rückgang in der Inzidenz des Zervixkarzinoms (CC), von Krebsvorstufen (CIN) und Genitalwarzen zeigen.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ca. 70% der Zervixkarzinome von 2 Typen - HPV 16 und 18 - verursacht werden [26]. Dies ließ die Suche nach einem Impfstoff, der vor den Folgen der Infektion mit diesen beiden Typen nachweislich schützt, sinnvoll erscheinen.

Eine weitere HPV-assoziierte Erkrankungsgruppe sind Kondylome. Hier sind es vor allem Infektionen mit den HPV-Typen 6 und 11, die zu 90% für deren Entstehung verantwortlich sind [27].

Mittlerweile werden gegen alle vier genannten HPV-Typen (6, 11, 16, 18) prophylaktische Impfstoffe hergestellt. HPV-Impfstoffe sind aus so genannten Virus-ähnlichen Partikeln (VLPs = virus like particles) zusammengesetzt. Dabei handelt es sich um synthetische, leere Viruskapside, die keinerlei HPV-DNA enthalten und daher auch keinerlei onkogene bzw. infektiöse Eigenschaften aufweisen.

Ein tetravalenter Impfstoff zur Prophylaxe von Infektionen mit HPV 6, 11, 16 und 18 (Gardasil^�) und ein zweiter, bivalenter Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 (Cervarix�) sind in Deutschland zugelassen.

Studien für den tetravalenten Impfstoff zeigten eine 98 %ige Wirksamkeit bei HPV 6, 11, 16 und 18-negativen Probanden hinsichtlich von HPV-6-, -11-, -16- und -18-assoziierten Genitalwarzen, vulvären bzw. vaginalen intraepithelialen Neoplasien Grad 2/3 (VIN 2/3, VAIN 2/3), zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3) und dem Adenocarcinoma in situ (AIS) [28, 29].

Entsprechend zeigten Studien für den bivalenten Impfstoff eine 91,6%ige Wirksamkeit gegen inzidente Infektionen und eine 100%ige Wirksamkeit gegen persistente Infektionen mit HPV 16/18 [30] bzw. eine 90,4%ige Wirksamkeit gegen HPV 16 und 18 assoziierte CIN 2/3 [31].

Am 08.Juli 2006 hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Federal Drug Administration) dem tetravalenten HPV-Impfstoff die Zulassung für die USA erteilt, am 20. September 2007 erfolgte die europäischen Zulassung durch die EMEA (European Medicines Agency). In den USA ist der Impfstoff bis zu einer oberen Altersgrenze von 26 Jahren zugelassen. Die europäische Zulassung sieht die Immunisierung von Kindern und Jugendlichen im Alter von neun bis 15 Jahren sowie von Jugendlichen ab 16 Jahren und Frauen ohne Altersbegrenzung vor. Gesundheitsökonomische Berechnungen zeigen die Kosteneffektivität der HPV-Impfung unter Beibehaltung des Screenings.

Am 24. September 2007 hat die Europäische Kommission auch dem bivalenten HPV-Impfstoff die Zulassung für Europa erteilt. Ein Antrag auf Zulassung bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Federal Drug Administration) liegt seit März 2007 vor. Die europäische Zulassung sieht die Immunisierung von Kindern ab einem Alter von zehn Jahren, von Jugendlichen und vor.

Am 23. März 2007 hat die Ständige Impfkommission des Robert-Koch-Institutes (STIKO) eine Empfehlung zur generellen HPV-Impfung aller Mädchen von zwölf bis 17 Jahren veröffentlicht [32]. Die Impfung mit drei Dosen sollte vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein. Virginität ist aber nicht die Voraussetzung für die Impfung. Die STIKO weist auf die Möglichkeit hin, auch außerhalb dieses Altersbereiches die Impfung anzubieten. Bereits Infizierte profitieren von der Impfung wahrscheinlich nicht. Allerdings scheinen Frauen, die vor der Impfung nur entweder mit HPV 6, 11, 16 oder mit HPV 18 infiziert wurden, von einem Impfschutz vor den jeweils anderen HPV-Typen zu profitieren [29]. Gegenwärtig ist eine HPV-Testung zur Impfindikation nicht sinnvoll, da hierfür u.a.. keine ausreichend validierten Verfahren zur Verfügung stehen. Aufgrund der hohen HPV-Prävalenz nach Kohabitarche wirkt ein Impfschutz, der erst nach diesem Zeitpunkt aufgebaut wird, schlechter als davor.

Zur Therapie bereits bestehender Läsionen ist bislang noch kein Impfstoff verfügbar. Z. Zt. befinden sich therapeutische Impfstoffe in einer frühen Phase der klinischen Erprobung, welche das Immunsystem zur Abstoßung HPV-positiver Zellen anregen sollen.

Sekundärprävention, Früherkennung und Diagnostik

4.1 Vorsorgeuntersuchung nach den Krebsfrüherkennungsrichtlinien

Die Vorsorgeuntersuchung sollte drei Jahre nach Aufnahme vaginalen Geschlechtsverkehrs beginnen, spätestens jedoch mit dem 20. Lebensjahr (33). In anderen Ländern sind unterschiedliche zytologische Untersuchungsintervalle möglich. Da in Deutschland in der Vorsorge nach den Krebsfrüherkennungrichtlinien zur Zeit keine HPV-Testung vorgesehen ist, sollte eine jährliche zytologische Testung beibehalten werden.

Eine Screeninguntersuchung nach Hysterektomie (HE) ist in der Regel nicht mehr sinnvoll [33, 34]. Ausnahmen sind:

suprazervikale Hysterektomie,
Hysterektomie wegen oder bei einer CIN oder einesKarzinoms. Hier sollte die Abstrichuntersuchung erst nach drei unauffälligen Abstrichen (zumindest einer davon auch mit negativem HPV-HR-Test) eingestellt werden.
Frauen, welche in der Vergangenheit eine Behandlung wegen einer CIN hatten, bei denen eine zytologische Auffälligkeit bestand, die einen positiven HPV-HR-Test hatten oder deren Anamnese bezüglich der genannten Aspekte unklar ist. Hier sollte ebenfalls auf eine weitere Abstrichuntersuchung erst nach drei unauffälligen Abstrichen (zumindest einer davon auch mit negativem HPV-HR-Test) verzichtet werden.

Bei Frauen mit Immunsuppression sollte eine Vorsorgeuntersuchung der Zervix zweimal jährlich erfolgen (alle zwei Jahre zusätzlich mit HPV-HR-Test) [35]. Eine großzügige Abklärung von Auffälligkeiten durch Differentialkolposkopie ist indiziert.

Alternativ zur konventionellen Zytologie kann der Vorsorgeabstrich an der Zervix mit einem Verfahren der qualitätskontrollierten Dünnschichtzytologie durchgeführt werden [36, 37]. Bisher sind zwei Verfahren der Dünnschichtzytologie für einen solchen Einsatz hinreichend validiert [38]. Es besteht die Möglichkeit, weitere molekulare und immunzytochemische Analysen direkt aus dem Probengefäß der Zytologie durchzuführen (z. B. HPV-Reflextest).

Computerassistenz ermöglicht bei konventionellen wie Dünnschicht-Abstrichen mit zumindest gleicher Sensitivität und Spezifität wie bei manueller Auswertung eine Standardisierung der Bewertung bei höherer Tagesleistung des Laborpersonals [39, 40].

Der Einsatz der Kolposkopie bei der primären Vorsorgeuntersuchung zur Steuerung der Abstrichentnahme ist wegen der daraus resultierenden Verbesserung der Qualität des zytologischen Abstrichs sinnvoll. Die Erhebung eines kolposkopischen Befundes führt in der primären Früherkennung zu keiner signifikanten Verbesserung der Sensitivität oder Spezifität der Vorsorge [41, 42].

Die Differentialkolposkopie mit Biopsie (und nicht die Konisation) ist das Goldstandardverfahren zur minimal invasiven histologischen Abklärung von Auffälligkeiten bei der primären Vorsorgeuntersuchung und zur Therapieplanung bei histologisch gesicherten Neoplasien.

Für weiterführende Informationen in Bezug auf das diagnostische Vorgehen bei Condylomata acuminata siehe auch die Leitlinie "Condylomata acuminata und HPV assoziierte Krankheitsbilder" der Deutschen STD-Gesellschaft im AWMF-Leitlinienregister.

4.2 HPV Diagnostik

HPV-Test

Primärscreenings ab dem 30. Lebensjahr

Folgende Indikationen für den HPV-DNA-Nachweis bei der Diagnostik auffälliger Abstriche sind validiert (Tabelle 2):

HC2-HR-Nachweis bei minimalen zytologischen Auffälligkeiten (Pap IIw) oder erstmaligem Pap IIID oder Pap III ohne Verdacht auf eine höhergradige glanduläre Atypie. Bei Nachweis von HC2-HR-Positivität sollte eine weitere Abklärung mittels Differentialkolposkopie erfolgen. Falls dies nicht möglich ist, engmaschigere zytologische Kontrolle. Bei HC2-HR-Negativität sollten entsprechend die Kontrollintervalle länger gefasst sein [45].
HC2-HR-Nachweis oder PCR nach invasiver Therapie. Bei negativem HPV-Test sechs Monate oder mehr nach der Therapie sind neoplastische Residuen mit hoher Sicherheit ausgeschlossen. Eine Kontrolle von Zytologie und HPV-Test nach zwölf Monaten ist ausreichend. Bei erneut negativen Befunden wird die Patientin in die Routinevorsorge überführt [46]
Der Nachweis von HPV-16 oder -18 mittels HC2-Test oder PCR identifiziert Frauen mit erhöhtem Risiko für eine Progression zu CIN3 [47].

Es ist wesentlich, bei Einsatz einer HPV-Testung die hohe Remissionsrate von HPV-HR-Infektionen, aber auch von HPV-HR-positiven CIN 1 und 2 bei Frauen unter 25 Jahren zu kennen (→ abwartendes Procedere)

Weitere Indikationen für einen HPV-Nachweis in der Sekundärdiagnostik sind

kolposkopische Auffälligkeit (z. B. blutende Ektopie, essigweiße Areale),
nicht einstellbare Portio oder nicht sondierbarer Zervikalkanal. Empfehlung zum p16-Nachweis:
Der immunhistochemische Nachweis von p16INK4a dient der Erkennung intraepithelialer Neoplasien. Der Einsatz der Methode wird für die Histopathologie zur Klärung von Zweifelsfällen empfohlen.
In der Immunzytochemie weist der p16-Nachweis auf das Vorliegen höhergradiger Neoplasien hin, der Stellenwert der Methode bei der Triage ist bisher aber noch nicht eindeutig geklärt.

Zusammenfassend ergeben sich mögliche Abweichungen von der bisherigen Früherkennungsuntersuchung:

HPV-Test (HC2) plus konventionelle Zytologie mit einem verlängerten Intervall für Frauen ab dem 30. Lebensjahr (Intervall zwei bis fünf Jahre);
HPV-Test (HC2) plus Flüssigzytologie mit einem verlängerten Intervall für Frauen ab dem 30. Lebensjahr (Intervall zwei bis fünf Jahre);
Flüssigzytologie statt konventioneller Zytologie ab 20. Lebensjahr mit zweijährigem Intervall;
Computerassistenz in der Zytologie.

Auch bei Verlängerung des Intervalls des Vorsorgeabstrichs an der Zervix bleibt das Intervall der sonstigen gynäkologischen Vorsorgeuntersuchung unverändert und die jährliche Teilnahme daran dringend empfohlen (dies erscheint besonders wesentlich vor dem Hintergrund der zunehmenden Anwendung der HPV-Impfung).

Die größte Verbesserung in der Effizienz der Krebsvorsorge an der Zervix würde durch eine Steigerung der Teilnahmerate erzielt. Daher sollte jede Möglichkeit zur Steigerung der Teilnahmeraten an der Früherkennung genutzt werden.

Tabelle 2: Empfehlungen zur weiteren Diagnostik abhängig vom zytologischen und vom HPV-Befund

Zytologischer Befund HPV-Befund Zytologische Kontrolle Weitere Diagnostik
Pap I / II HR-negativ Routineintervall
HR-positiv 12 Monate Gleichzeitig HPV-Kontrolle. Falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde*
Pap II W HR-negativ 12 Monate + erneute HPV-Testung
HR-positiv 6 Monate Gleichzeitig HPV-Kontrolle. Falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde*
Pap III** / III D erstmalig HR-negativ 6 Monate + erneute HPV-Testung
HR-positiv 3 - 6 Monate Falls erneut HPV-HR-positiv: Dysplasiesprechstunde*.
Pap III** / III D wiederholt HR-negativ 6 Monate + erneute HPV-Testung. In jedem Fall Dysplasiesprechstunde* nach 12 Monaten
HR-positiv Dysplasiesprechstunde*
Pap IV a und höher unabhängig Dysplasiesprechstunde*
* Dysplasiesprechstunde = Differentialkolposkopie mit Biopsie eventueller Herdbefunde.
** Bei Pap III mit dringendem V. a. höhergradige Atypie in jedem Fall rasche diagnostische Abklärung.

Symptomatik und Klinik

Condylomata acuminata,
intraepitheliale Neoplasien.

Sehr selten bei Kleinkindern:

Larynxpapillome

5.1 Condylomata acuminata

Für zusätzliche Informationen siehe auch die Leitlinie "Condylomata acuminata und HPV assoziierte Krankheitsbilder" der Deutschen STD Gesellschaft im AWMF - Leitlinienregister.

5.1.1 Erscheinungsformen

Folgende Erscheinungsformen werden unterschieden:

Condylomata acuminata,
Condylomata gigantea,
keratotische Genitalwarzen,
papulöse, warzenähnliche Effloreszenzen,
Condylomata plana im Vulva-, Vaginal-, und Portio- sowie im Analbereich.

5.1.2 Lokalisation

Genitalwarzen neigen zur Dissemination und zur Multifokalität, wobei hauptsächlich die Genitalregion, die perianale Haut, die Perinealregion, seltener die Inguinal- und Pubesregion befallen werden.

Gelegentlich werden auch extragenitale Regionen (Mamille, Mundschleimhaut, Larynx) mit genitalen HPV infiziert mit der Folge kondylomähnlicher Epithelveränderungen.

Harnröhrenkondylome können 10 bis20% aller genitalen HPV-Effloreszenzen ausmachen und sind häufig mit Kondylomen am äußeren Genitale vergesellschaftet [49].

Warzen des Analkanals liegen bei ca. jeder fünften Frau mit bestehenden Condylomata acuminata der Vulva vor. Beide Geschlechter weisen nur extrem selten Condylomata acuminata proximal der Linea dentata auf. Meist liegt hier eine ausgeprägte Immundefizienz zu Grunde.

5.1.3 Symptome

Es handelt sich um stecknadelkopfgroße, bis mehrere Zentimeter große Papeln rötlicher, grau-bräunlicher oder weißlicher Farbe. Condylomata acuminata treten meistens in Vielzahl auf, neigen zur Beetbildung und können gelegentlich riesenhafte Tumorkonglomerate ausbilden (Condylomata gigantea).

Genitalwarzen können asymptomatisch sein. Eine Verwechslung mit anderen harmlosen Erkrankungen wie z.B. Marisken, Fibromen, aber auch Hämorrhoiden ist möglich. Bei etwa 1% aller Frauen finden sich Kondylome [50].

Condylomata acuminata werden durch Inspektion (Vulva, Vagina und Zervix) sowie durch Palpation (Anus) diagnostiziert. Zum Ausschluss eines vaginalen oder eines zervikalen Kondylombefalls ist immer eine Spekulumuntersuchung notwendig. Eine Untersuchung des Sexualpartners ist anzuraten.

Mögliche Begleitsymptome sind Juckreiz, Brennen, (Kontakt-)Blutungen und Fluor. Psychische und psychosoziale Reaktionen sind häufig. Sie können einen entscheidenden Einfluss auf das Sexualleben haben und zu Angst, Schuldgefühlen und Störungen im Selbstbewußtsein führen. Weiterhin können Genitalwarzen bei den Patienten Sorgen um die Fertilität und Krebsangst - auch bezüglich des Sexualpartners - sowie Störungen der Partnerbeziehung auslösen.

Häufig können Warzen mit subklinischen Läsionen und benigne Warzen mit intraepithelialen Neoplasien koexistieren [48].

5.1.4 Verlauf

Genitalwarzen können über Monate und Jahre persistieren. Spontanremissionen sind wissenschaftlich derzeit unzureichend belegt und scheinen eher bei subklinischen Läsionen aufzutreten [49]. Spontanremissionen nach Schwangerschaft und Absetzen immunsuppressiver Therapie weisen auf die besondere Bedeutung des zellulären Immunsystems bei der Kontrolle der HPV-Infektion hin.

5.1.5 Komplikationen

Seltene Komplikationen bei schwangeren Frauen sind die Verlegung der Geburtswege durch Condylomata gigantea und die Larynxpapillomatose bei Neugeborenen und Kleinkindern (s.u.). Diese Tumoren enthalten die gleichen Virustypen HPV 6 und HPV 11 wie die klassischen Condylomata acuminata.

Riesenkondylome werden auch bei immunsupprimierten Patienten beobachtet. Hier muss besonders ein verruköses Karzinom ausgeschlossen werden [51].

Sehr selten entwickeln sich genitale Karzinome und Analkarzinome auf dem Boden lange bestehender Condylomata acuminata. Klinisch und histopathologisch handelt es sich hierbei um Buschke-Löwenstein-Tumore, verruköse Karzinome oder aber um so genannte warzige Karzinome, die häufiger HPV16- als HPV6- oder HPV11-positiv sind [52].

5.2 Intraepitheliale Neoplasien

5.2.1 Erscheinungsformen und Lokalisation

Die Begriffe M. Bowen, E. Queyrat, Bowenoide Papulose der Vulva sind historische Begriffe, welche seit 20 Jahren unter VIN subsummiert (ISSVD) sind (Siehe auch Kapitel 8).

Intraepitheliale Neoplasien (IN) werden in drei Grade (Grad I - III) unterteilt (siehe auch Kapitel 8.2.2) und entsprechend der Lokalisation wie folgt unterschieden:

Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) (→ hierzu ist eine S2-Leitlinie "Vulvakarzinom und seine Vorstufen" in Vorbereitung; AWMF-Leitlinienregister);
VIN sind meist gering erhaben und multizentrisch. Nicht alle VIN sind mit HPV assoziiert.
Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) ( hierzu ist die Aktualisierung der S1-Leitlinie "Vaginalkarzinom" in Vorbereitung; AWMF-Leitlinienregister);
Veränderungen im Bereich der Scheide sind selten, werden aber leicht übersehen und sind nur durch kolposkopische Untersuchungen bei adäquater Östrogenisierung exakt lokalisierbar (Essigprobe, Schillersche Jodprobe zur Diagnostik hilfreich).
Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN);
Veränderungen im Bereich der Portio sind nur durch kolposkopische Untersuchungen exakt lokalisierbar.
Perianale intraepitheliale Neoplasie (PAIN).
Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN).

5.2.2 Verlauf

Für das Zervixkarzinom gilt, dass 10 bis 40% der HPV-HR-Infektionen zu persistierenden Infektionen werden, aus denen sich wiederum in 10 bis50% nach fünf bis 10 Jahren eine CIN3 entwickelt [33, 47]. Die Progressionsrate von der CIN3 zum invasiven Zervixkarzinom beträgt über 12% [53].

Am Zervixkarzinom erkranken häufiger jüngere Frauen; das mittlere Erkrankungsalter beträgt 50,4 Jahre und liegt damit ca. 19 Jahre unter dem mittleren Erkrankungsalter für alle Krebserkrankungen. Frauen unter 45 Jahren erkranken deutlich häufiger an einem Zervixkarzinom als an einer Krebserkrankung des Gebärmutterkörpers oder der Ovarien. Die VIN der prämenopausalen Frauen ist in einem Großteil der Fälle HPV-induziert. Vorherrschend ist der onkogene Typ HPV 16, dessen DNA in über 80% der VIN Läsionen nachgewiesen werden kann, gefolgt von HPV 33 mit ca. 10% [7, 54]. Die Progressionsrate von der VIN 3 zum invasiven Karzinom wurde in einem systematischen Übersichtsartikel auf 9% geschätzt [55]. In einer anderen Arbeit wurde in 3,8% behandelter VIN 2 und 3 Fälle und in 10/10 (100%) der Fälle unbehandelter VIN 2 und 3 eine Progression zum invasiven Karzinom beobachtet [56].

5.3 Larynxpapillome bei Neugeborenen und Kleinkindern

Differentialdiagnose

6.1 Differentialdiagnostik Vulva

benigne Tumoren: Fibrome, dermale Nävi und seborrhoische Warzen,
heterotope Talgdrüsen,
maligne Tumoren: Plattenepithelkarzinome, selten maligne Melanome und andere Tumoren (meist solitär),
andere Infektionen: Lues Primär-(Ulceration) und Sekundäraffekt (Condylomata lata), Mollusca contagiosa, Candida-Infektionen, Herpes simplex I und II,
Hymenalreste,
Hyperkeratose,
Hirsuties der Vulva (Micropapillomatosis labialis vulvae),
Keratoangiome,
Lichen sclerosus,
sonstige Dermatosen.

Stets sind bei unklarem klinischem Bild und nach erfolgloser Lokalbehandlung - auch bei fehlender Symptomatik - eine Gewebeentnahme (Stanzbiopsie) oder falls möglich eine komplette Exzision und histologische Untersuchung notwendig.

6.2 Differentialdiagnostik Vagina

Im Gegensatz zu HPV-high-risk-assoziierten Präneoplasien finden sich bei Condylomata acuminata häufiger bakteriell bedingte Vaginitiden [57].

Differentialdiagnostisch müssen infektiöse Vaginalerkrankungen ausgeschlossen werden.

Kolpitis plasmacellularis: klinisch der Trichomoniasis ähnlich; histologisch vermehrt Plasmazellen in der Subkutis; kein Erreger nachweisbar, somit eher Ausschlussdiagnose, spricht aber auf Clindamycin an; nicht selten mit anderen Kolpitiden vergesellschaftet;
atrophische Kolpitis: Kolpitis aufgrund von Östrogenmangel; erhebliche Rötung und Leukozytose, flohstichartige Veränderungen (Kolpitis follicularis), pH-Wert des Fluors > 6,0; petechiale Blutungen bei Berührung des Epithels; Überwiegen der Parabasalzellen bei der Nativmikroskopie; gute Heilbarkeit mit Östrogenen [58]
Kolpitis erosiva: wenig blutiger Fluor, Erosionen und Epithelfetzen, keine Laktobazillen, Schleim, wenig Leukozyten; Therapie: Kortikosteroide vaginal
Lichen planus/ruber: entzündliche, juckende, nicht-infektiöse Dermatose;
Pemphigus vulgaris:

Auch hier ist bei persistierenden Läsionen nach Behandlung die gezielte Probeexzision zur histologischen Untersuchung notwendig.

6.3 Differentialdiagnostik Zervix

Patientenaufklärung und Information

Informationen, die im Patientengespräch bei auffälliger Zytologie und/ oder positivem HPV-Test vermittelt werden sollten, sind [59]:

Natur/ Grund einer auffälligen Zytologie,
Zusammenfassung des natürlichen Verlaufes der HPV-Infektion und assoziierter Zellveränderungen:
- HPV-Typen (low risk / high-risk),
- Infektionsweg,
- Prävalenz,
- Latenz,
- Regression,
- Auswirkungen auf Partner,
Managementoptionen,
Auswirkung auf Fertilität, Risiko eines Karzinoms.

Optimal ist die Vermittlung dieser Informationen durch Hilfsmaterialien (Broschüren, Skizzen, Videos, ausgewählte Internetadressen) mit anschließendem Gespräch [60-62].

Alle Informationen sollten

einfach, relevant und verständlich,
wertungsfrei und nicht-stigmatisierend (sexuell übertragbaren Erkrankungen),
der Patientin angepasst (Alter, Risikoprofil, Bildungs-, Sprachniveau, kulturelles Umfeld)

präsentiert werden [63-68].

Vor der HPV-Impfung sollten neben Basisinformationen über HPV und Zervixkarzinom auch die Punkte Sicherheit, Effektivität, Nebenwirkungen, Grad und Dauer des Schutzes angesprochen werden [69].

Pathomorphologische Untersuchung

8.1 Allgemeine Grundsätze

Allgemeine Patientendaten (Name, Geburtsdatum, Geschlecht),
wesentliche anamnestische Angaben,
Informationen über relevante Vorbefunde,
klinische Informationen (u.a. makroskopischer, ggf. kolposkopischer und laryngoskopischer Aspekt),
Informationen über Entnahmelokalisation (und ggf. räumliche Orientierung) und Art der Entnahme (z.B. Punch-Biopsie, Knipsbiopsie, Exzisat, Konisat, Messer- oder Schlingenabtragung etc.) des Untersuchungsmaterials,
klinische Verdachtsdiagnose,
sonstige Informationen (verantwortlicher Arzt, Tag der Entnahme, Telefonnummer für eventuellen Rückruf).

Das Untersuchungsmaterial ist vollständig an den Pathologen zu übersenden. Eine Teilung des Untersuchungsmaterials und eine teilweise Verwendung z.B. für Forschungszwecke sollte nur durch den Pathologen erfolgen.

8.2 Nomenklatur

8.2.1 Condyloma acuminatum (Synonym: Feigwarze, spitze Kondylome)

Gutartige, meist multifokale, papulöse oder papillomatöse HPV-induzierte Haut- bzw. Schleimhautneoplasie, gekennzeichnet durch Akanthose (oft auch Hyperkeratose und Parakeratose), parabasale Hyperplasie und Koilozytose. Die Reteleisten sind verlängert und verbreitert. Mitosen können auftreten. Der bindegewebige Grundstock enthält oft ein lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat, ein Ödem und erweiterte dünnwandige Gefäße.

Differentialdiagnosen zu Condylomata acuminata :

Condyloma planum (deutsch: Flaches Kondylom): Flache, makroskopisch i.d.R. nicht erkennbare, oft durch High-risk-HPV-Typen induzierte Form der C. acuminata mit geringerer Akanthose, bei deutlicher Koilozytose.
Condyloma giganteum (Synonym: Buschke-Löwenstein-Tumor, Riesenkondylom): Dieses entspricht i.d.R. einem hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinom vom Typ eines verrukösen Karzinoms.
Plattenepithelpapillom/ (Mikro-)Papillomatose: Papilläre plattenepitheliale Läsion ohne Koilozytose. Keine HPV-Assoziation.
Fibroepithelialer Polyp: Polypoide plattenepitheliale Läsion ohne Akanthose und Koilozytose. Keine HPV-Assoziation. Typischerweise Stroma mit sternförmigen Fibrozyten.
Intraepitheliale Neoplasie (siehe 8.2.2.)

8.2.2 Intraepitheliale Neoplasie (IN; Synonym: Dysplasie)

Der Begriff der intraepithelialen Neoplasie (IN ehemals Dysplasie) wird konzeptionell für die Beschreibung von nicht-invasiven, präkanzerösen Epithelveränderungen verschiedener auch extragenitaler Organe verwendet, die mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen. Gemeint sind histo- und zytomorphologisch fassbare Veränderungen, die im Rahmen einer atypisch gesteigerten Zellproliferation zu einer Störung der normalen Epitheldifferenzierung (d.h. fehlende Ausreifung des Plattenepithels) und zu zellulären Atypien (in Form von Hyperchromasie, Pleomorphie, Verschiebung der Kern-Plasma-Relation, atypische Mitosen) führen. Die IN des Plattenepithels des weiblichen Genitale wird in drei Stufen graduiert: IN 1 (leichte oder geringgradige Dysplasie), IN 2 (mittelschwere oder mäßiggradige Dysplasie) und IN 3 (schwere oder hochgradige Dysplasie) (WHO, [70]). Bei einer IN 1 des Plattenepithels (z.B. cervical intraepithelial neoplasia 1, CIN 1, s.u.) sind die Atypien auf das basale Epitheldrittel beschränkt, bei einer IN 2 auf das basale und das mittlere Drittel des Epithels. Bei einer IN 3 erfaßt die atypische Zellproliferation das oberflächliche Epitheldrittel. Unter die IN 3 wird auch das Carcinoma in situ, das durch eine komplette Aufhebung der normalen Epithelarchitektur charakterisiert ist, subsummiert, da eine Unterscheidung zur schweren Dysplasie nicht möglich ist. Per definitionem sind die intraepithelialen Neoplasien (IN) auf das Epithel beschränkt. Die Basalmembran ist intakt und es besteht dementsprechend kein Risiko für eine Metastasierung.

8.2.2.1 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN 1-3)

Die VIN ist die intraepitheliale Neolasie des Plattenepithels der Vulva und wird nach WHO in drei Schweregrade unterteilt (VIN 1-3 [71]). Begriffe wie Morbus Bowen, bowenoide Papulose und Erythroplasie Queyrat stellen historische Bezeichnungen für bestimmte klinische Erscheinungsformen der VIN (i.d.R. Grad 3) dar, sind morphologisch nicht zu unterscheiden und sollten daher vermieden werden. Morphologisch werden ein basaloider, ein kondylomatöser (englisch: warty type), ein gemischter und ein differenzierter Subtyp der VIN unterschieden. Lediglich die drei erstgenannten Formen zeigen eine starke Assoziation mit HPV. Die differenzierte VIN soll ohne Bezug zu HPV bevorzugt auf dem Boden eines Lichen sclerosus und/oder einer Plattenepithelhyperplasie entstehen. Aufgrund fehlender "Evidenz" für ein biologisches Kontinuum von VIN 1 zu VIN 2/3 einerseits und der fehlenden Bedeutung der VIN 1 als echte Präneoplasie andererseits, schlägt die International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) vor, den Begriff VIN 1 zukünftig zu vermeiden [72]. Der Begriff VIN sollte demnach nur noch für die sogenannte High grade IN (VIN 2/3) verwendet werden und entsprechend der Ätiologie in eine VIN, usual type (deutsch: "üblicher Typ"; zusammengefasst sind basaloide, kondylomatöse und gemischte VIN 2 und 3) und eine VIN, differentiated type (deutsch: "differenzierter Typ", VIN-Einteilung entsprechend der früheren differenzierten als VIN3) unterteilt werden [72].

Zu den intraepithelialen, allerdings nicht plattenepithelialen und auch nicht HPV-assoziierten Neoplasien der Vulva zählen auch der Morbus Paget und das Melanoma in situ.

8.2.2.2 Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN)

Die VAIN ist die intraepitheliale Neolasie des Plattenepithels der Vagina, wird in drei Schweregrade unterteilt (VAIN 1-3) und unterscheidet sich morphologisch nicht von der CIN (s.u. [73]).

8.2.2.3 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN)

Die CIN ist die gewöhnlich HPV-assoziierte intraepitheliale Neolasie des Plattenepithels der Cervix uteri und wird in drei Schweregrade unterteilt (CIN 1-3 [70]). In der im angloamerikanischen Sprachraum für die Zytologie favorisierten Bethesda-Klassifikation entspricht die CIN 1 der low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), unter welche auch die HPV-assoziierten flachen Kondylome subsummiert werden. Die CIN 2 und CIN 3 werden zur high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) zusammengefaßt [74] (Tabelle 3).

Tabelle 3: Vergleich zytologischer (Münchener, Bethesda) und histologischer (WHO) Nomenklaturen

Münchner Nomenklatur (Pap) WHO-Nomenklatur;
Zervikale intraepitheliale Neoplasie Bethesda-System;
Squamous intraepithelial lesion
I normales Zellbild
II leichte entzündliche, degenerative oder metaplastische Veränderungen
III unklarer Befund: schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen, auffällige Drüsenzellen; eine Dysplasie, ein Carcinoma in situ oder (in seltenen Fällen) ein Malignom können nicht ausgeschlossen werden ASC-US: atypische plattenepitheliale Zellen unbestimmter SignifikanzASC-H: atypische plattenepitheliale Zellen, HSIL nicht auszuschliessen
IIID Leichte bzw. mäßige Dysplasie CIN 1
geringgradige IN
(leichte Dysplasie) LSIL
low-grade squamous intraepithelial lesion
CIN 2
mäßiggradige IN
(mäßige Dysplasie) HSIL
high-grade squamous intraepithelial lesion
IVa schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ CIN 3
hochgradige IN(schwere Dysplasie bzw. Carcinoma in situ)
IVb schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ, invasives Karzinom nicht auszuschließen
V invasives Karzinom

Differentialdiagnosen zur CIN

Atrophie: Abgeflachtes Epithel aus unreifen Basal- und Parabasalzellen. Keine nukleäre Pleomorphie, keine gesteigerte Mitoserate. Kein Verlust der Zell- und Kernpolarität.
Regeneratepithel: Unreife basaloide Zellen in der unteren Epithelhälfte. Zumeist begleitende chronische Entzündung.
Unreife Plattenepithelmetaplasie: Die gesamte Epithelbreite ist ersetzt durch unreife basaloide Zellen. Keine nukleäre Pleomorphie, keine atypische Mitosen. Das Kernchromatin ist fein und gleichmäßig verteilt. Die Zellpolarität ist erhalten. Muzinöses endozervikales Epithel kann an der Oberfläche erhalten sein.

8.2.2.4 Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN)

Die AIN ist die intraepitheliale Neoplasie des Plattenepithels des Analkanals und wird in 3 Schweregrade unterteilt (AIN 1-3). Sie unterscheidet sich morphologisch nicht von der CIN (s.o.; [75]).

8.2.3 Intraepitheliale Neoplasien des endozervikalen Zylinderepithels

Eine Graduierung entsprechend der IN des Plattenepithels wurde versucht, ist aber schlecht reproduzierbar und daher umstritten [76-78]. Laut WHO werden zwar eine glanduläre Dysplasie und das Adenocarcinoma in situ (AIS) unterschieden, dies ist aber nicht generell akzeptiert, da die Abgrenzung der Dysplasie Schwierigkeiten bereitet. Ausserdem ist die Abgrenzung ohne praktische Konsequenz. Das AIS ist charakterisiert durch ein pseudomehrreihiges Epithel mit elongierten hyperchromatischen und pleomorphen Kernen. Mitosen und Apoptosen sind häufig. Auch ein kribriformes oder mikropapilläres Wachstum des Epithels kann auftreten. Im Gegensatz dazu sind die Veränderungen bei der glandulären Dysplasie geringer ausgeprägt. Die glandulären IN sind ebenfalls sehr häufig HPV-assoziiert und treten häufig auch in Kombination mit CIN auf. Abgegrenzt werden sollte die (entzündlich) reaktive glanduläre Atypie.

8.2.4 Plattenepithelpapillome des Larynx bei Neugeborenen und Kleinkindern (Synonym: Rezidivierende respiratorische Papillomatose, laryngeale Papillomatose, juvenile Papillomatose)

Gutartige meist in Gruppen auftretende papillomatöse plattenepitheliale Läsionen mit zarten fibrovaskulären Septen. Typischerweise parabasale Hyperplasie mit senkrecht zur Basalmembran ausgerichteten Zellen und eventuell. reichlich Mitosen. Koilozyten können auftreten. Dysplasien sind selten.

8.3 Pathologisch-anatomische Aufarbeitung

Stanz- und Knipsbiopsien

Hautexzisate

Portiokonisate

Empfehlungen zur Bearbeitung größerer Operationspräparate (z.B. Hysterektomieresektat, Vulvektomieresektat) können den jeweiligen Leitlinien (AWMF-Leitlinienregister) entnommen werden.

8.4 Ergänzende histomorphologische Untersuchungen

p16^ink4a ist ein Marker für eine durch HPV-Infektion deregulierte Expression des viralen Onkogens E7 [84, 85]. Die Interpretation der p16-Immunhistochemie kann aber mitunter Schwierigkeiten bereiten. Eine diffuse, stark positive Färbereaktion besitzt eine sehr hohe Spezifität für den Nachweis High-risk-HPV-positiver INs. Eine negative Färbereaktion ist hilfreich bei der Abgrenzung einer (floriden unreifen) Plattenepithelmetaplasie von einer IN [83]. Eine herdförmige und mäßige Färbereaktion kann aber auch in einer Plattenepithelmetaplasie vorkommen. Eine Expression von p16^ink4a ist auch in Adenokarzinomen und dem AIS nachweisbar, nicht aber in der reaktiven glandulären Atypie [86]. Fokale Positivität findet sich aber auch in einer Tubenepithelmetaplasie.

Am besten bewährt sich der kombinierte Einsatz unterschiedlicher Marker, im Speziellen von Ki-67 und p16 für die Abgrenzung (entzündlich) reaktiver bzw. regeneratorischer Veränderungen (Ki-67 positiv, aber Cyclin E sowie p16^ink4a negativ) von einer IN [83].

Die Identifikation eines AIS wird auch durch eine CEA-Positivität und den Nachweis eines Verlustes der Schleimproduktion in der PAS-Färbung erleichtert [70, 87].

Die immunzytochemische Detektion von HPV mittels eines gegen das L1-Protein gerichteten Antikörpers (z.B. Virofem^�) wurde in der Portiozytologie erfolgreich zur Detektion leichter dysplastischer Zellveränderungen eingesetzt [88]. Bei HPV-16-DNA-positiven CIN 2 und CIN 3 (HSIL) ist die Expression des L1-capsid-Proteins aber deutlich reduziert. Ein möglicher Einsatz des immunhistochemischen L1-Nachweises in zytologischen Abstrichpräparaten wurde zwar als Prognosefaktor postuliert, aber bis dato nicht bestätigt [89]. "Evidenz"basierte Erfahrungen mit der L1-capsid-Protein-Immunhistochemie an histologischen Präparaten fehlen bisher.

8.5 Angaben für den Kliniker

non in sano

Operative Therapie

9.1 Zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN)

Differentialkolposkopie

nicht

Das therapeutische Vorgehen bei histologisch gesicherten zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) richtet sich nach dem Schweregrad der Präkanzerose (Tabelle 4), dem Befall des Endozervikalkanals, dem Alter und dem Wunsch der Patientin.

Ziel der operativen Therapie ist die vollständige Entfernung der Transformationszone mit allen neoplastischen Läsionen [90]. Jede Operation bedarf einer Indikation.

Ein zytologisch auffälliger (Pap IIID, IVA und IVB) und/oder HPV-positiver Befund sollte kolposkopisch-histologisch abgeklärt werden.

Die Verlässlichkeit der kolposkopisch-histologischen Diagnose ist bei ektozervikalem Befall und ausreichender Expertise des Untersuchers sehr hoch. Kolposkopisch-zytologische Kontrollen sollten in sechsmonatigen Abständen und eine HPV-DNA-Kontrolle in einem Intervall von zwölf Monaten erfolgen.

In der Kolposkopie sollte die Ausdehnung der CIN nach endozervikal abgrenzbar sein. Die operative Therapie kann entweder mittels Laser oder mittels Schlingenkonisation (LEEP, s.u.) erfolgen. Exzisionsverfahren erlauben die adäquate histologische Aufarbeitung.

Eine diagnostische Konisation ist nur bei Pap IV und rezidivierenden Pap-III/IIID-Befunden vertretbar, wenn keine Differentialkolposkopie zu Verfügung steht.

In Abhängigkeit von der Größe des Konus/Exzidates steigt das Risiko für Frühgeburtlichkeit und zervikale Stenosen an [91].

Da sich auch HPV-positive CIN 1 und CIN 2 bei der Mehrzahl junger Frauen in der Altersgruppe bis 30 Jahre besonders häufig spontan zurückbilden, sollte in diesen Fällen ein konservatives Management bevorzugt werden (Tabelle 4) [53, 92, 93].

CIN 3 müssen dagegen immer operativ behandelt werden, lediglich bei Schwangeren ist es opportun, die Therapie bis zwei Monate post partum zu verzögern. Die operative Therapie sollte durch ein Exzisionsverfahren erfolgen, um eine adäquate histologische Aufarbeitung zu gewährleisten.

9.2 Schlingenkonisation (LEEP / LLETZ)

Tabelle 4: Management von zervikalen intraepithelialen Neoplasien.

Management OP-Verfahren Konservatives Management
CIN 1 Kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate (nur bei HPV-HR-Positivität) Schlingenkonisation, Laserkonisation/Vaporisation (bei Befundpersistenz, HPV-HR-Positivität und Wunsch der Patientin) Bis zu 24 Monaten (nur bei HPV-HR-Positivität relevant)
CIN 2 Kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate (nur bei HPV-HR-Positivität) Schlingenkonisation, Laserkonisation/Vaporisation (bei Befundpersistenz, HPV-HR-Positivität und Wunsch der Patientin) Bis zu 12 Monaten

(nur bei HPV-HR-Positivität relevant)
CIN 3 Therapie Konisation (Schlinge, Laser, Nadel, Messer) In graviditate
Ausdehnung in die tiefe Endozervix Kolposkopisch-zytologische Kontrolle Konisation (Schlinge, Laser oder Messer) Bei CIN 1 möglich (nur bei HPV-HR-Positivität relevant)

9.3 Messerkonisation

9.4 Abrasio

9.5 Hysterektomie

9.6 VIN und VAIN

9.6.1 Operative Therapie der VIN

Ziele der operativen Therapie sind

Prävention des invasiven Vulvakarzinoms/ Entfernung okkulter Karzinome,
Rezidivvermeidung,
Symptombekämpfung,
Erhalt der normalen Anatomie und Funktion.

Die Behandlung der VIN muss befundadaptiert durchgeführt werden.

Es bestehen folgende Therapieoptionen bei der VIN:

Lokale Exzision (Wide excision): Hierbei sollte der suspekte Bezirk im Gesunden exzidiert werden.
Lasertherapie: Als Alternative zur Exzision hat sich insbesondere bei multifokalen Läsionen die ablative Therapie mittels CO2-Laser bewährt. Im Vorfeld muss bioptisch ein invasives Karzinom ausgeschlossen werden. Im Bereich der behaarten Haut muss beachtet werden, dass auch die Hautanhangsgebilde mit therapiert werden sollten.
Skinning Vulvektomie: In seltenen Fällen kann eine großflächige Hautentfernung an der Vulva (sog. skinning Vulvektomie) erforderlich sein.

9.6.2 Operative Therapie bei der VAIN

Das Vorgehen hängt wesentlich von der Verteilung und vom Schweregrad der Läsion ab. Die Sicherung der Diagnose kann nur über Biopsien - bei ausgedehnten oder multizentrischen Fällen an multiplen Stellen - und histologische Diagnose erfolgen (Tabelle 5).

9.7 Condylomata acuminata

Tabelle 5: Therapeutisches Vorgehen bei VAIN.

Verteilung VAIN 1 VAIN 2 VAIN 3
Umschrieben Beobachtung oder Exzision Exzision Exzision
Multizentrisch, ausgedehnt Beobachtung Komplette Exzision (ggf. Kolpektomie¹) oder Destruktion

oder Beobachtung² Komplette Exzision (ggf. Kolpektomie¹)

oder Destruktion²)
1) Bei resektiven Verfahren ist die Erkennung einer Frühinvasion am Op-Präparat möglich.
2) Bei inoperablen Patientinnen alternativ Kontaktbestrahlung.

Medikamentöse/konservative Therapie

10.1 Condylomata acuminata bzw. anogenitale Warzen

Kondome haben im Hinblick auf die HPV-Infektion nur einen eingeschränkten präventiven Effekt, da nur die vom Kondom bedeckten Anteile des Genitale geschützt sind. Dennoch ist Kondomschutz indiziert, solange Condylomata acuminata nachweisbar sind und ebenso nach erfolgreicher Therapie der Kondylome bis zur Abheilung. Unabhängig hiervon wird bei jeder neuen Partnerschaft zu Kondomschutz geraten. Es wurde gezeigt, dass bei Frauen mit CIN 1 und CIN 2, deren Männer regelmäßig über zwei Jahre Kondomschutz einhielten, signifikant häufiger eine Spontanregression nachweisbar war als bei Frauen mit CIN ohne Kondomschutz [23].

Kinder tolerieren lokale Behandlungsmethoden nicht. Falls bei ausgedehnten Befunden und Beschwerden abwartendes Verhalten (Spontanremission!) nicht in Betracht kommt, ist eine Laservaporisation in Allgemeinanästhesie Mittel der Wahl.

Für zusätzliche Informationen siehe auch die Leitlinie "Condylomata acuminata und HPV assoziierte Krankheitsbilder" der Deutschen STD-Gesellschaft im AWMF-Leitlinienregister.

10.1.1 Selbsttherapie

10.1.1.1 Podophyllotoxin-0,15%-Creme

Podophyllotoxin-0,15%-Creme wird mit dem Finger zweimal täglich über drei Tage auf die genitalen Warzen aufgetragen, anschließend vier Tage Pause. Der Zyklus wird maximal viermal wiederholt. Die maximal therapierbare Warzenfläche darf eine Fläche von 10 cm² nicht überschreiten, die maximale Tagesdosis: beträgt 0,5ml. Die Behandlung ist insbesondere empfehlenswert bei noch nicht behandelten Genitalwarzen.

10.1.1.1.a. Podophyllin

Wegen Toxizitätsproblemen und einer vergleichsweise niedrigen Wirksamkeit kann heute Podophyllin nicht mehr zur Therapie genitaler Warzen empfohlen werden [97].

10.1.1.2 Imiquimod-5%-Creme

Eine Lokaltherapie der Genitalwarzen mit Imiquimod-Creme erfolgt dreimal pro Woche nachts bis zu maximal 16 Wochen. Es wird empfohlen, das behandelte Areal sechs bis zehn Stunden nach dem Auftragen mit Wasser abzuwaschen. Die Therapie ist empfehlenswert bei noch nicht behandelten Genitalwarzen der genitalen und perianalen Haut, besonders der Schleimhautareale bzw. des Haut-Schleimhaut-Übergangs [98,99]. Der Vorteil der Imiquimod-Creme ist einegeringe Rezidivrate von weniger als 20%. Nachteile sind die lange Behandlungsdauer, Irritationen und Schwellungen im Genitalbereich.

10.1.1.3 Lokale adjuvante Interferon-ß-beta-Gel-Therapie nach Abtragung genitoanaler Warzen

Die Lokaltherapie nach Abtragung externer genitoanaler Warzen mit dem Elektrokauter oder CO₂-Laser besteht im fünfmaligen Auftragen von Interferon-ß-Gel (0,1 Mio. I.E./g Gel) pro Tag über die Dauer von vier Wochen. Die maximal therapierbare Warzenfläche darf eine Gesamtfläche von 10 cm² nicht überschreiten. Die Therapie ist empfehlenswert bei rezidivierenden Genitalwarzen.

10.1.1.4 Kontraindikationen und Probleme der Selbsttherapie

Podophyllotoxin ist teratogen. Interferon ß und Imiquimod sind zur Behandlung von Schwangeren nicht zugelassen. Die genannten Substanzen sind auch nicht zur Behandlung von intravaginalen und intraanalen Kondylomen zugelassen.

Bei Behandlung multipler Warzen mit Podophyllotoxin oder Imiquimod kann es zu schmerzhaften Erosionen und Schwellungen kommen. In diesem Fall ist eine Behandlungspause und gegebenenfalls eine symptomatische Lokalbehandlung erforderlich.

10.1.2 Ärztliche Therapie

10.1.2.1 Trichloressigsäure (bis zu 85%)

Trichloressigsäure ist eine starke Säure, die zu Zellnekrosen führt. Trichloressigsäure wird vom Arzt mit einem Wattetupfer auf die Warzen aufgebracht. Sehr gute Resultate werden bei kleinen, weichen Condylomata acuminata im Schleimhautbereich erzielt. Die Therapie wird im wöchentlichen Abstand wiederholt. Nachteile sind sofortiges Brennen und Schmerzen. Der Vorteil ist eine Abheilung ohne Narbenbildung und einesichere Anwendung während der Schwangerschaft. Trichloressigsäure darf nur in kleinsten Mengen eingesetzt werden. Bei übertriebenem Einsatz ist die Neutralisation mit Natriumbicarbonat nötig.

10.1.2.2 Fluorouracil-5%-Creme

Eine routinemäßige Anwendung von Fluorouracil-5%-Creme kann auf Grund unklarer Wirkung und ausgeprägten Nebenwirkungen nicht empfohlen werden.

10.1.2.3 Kryotherapie Kälteanwendung mit flüssigem Stickstoff im offenen Verfahren (Sprayverfahren bzw. Wattetupfer) oder über Kontaktkryotherapie (Cryoprobe unter anderem mit CO₂, N₂O, N₂). Auf die sorgfältige Desinfektion von Kontaktflächen ist zu achten. Die Therapie wird wöchentlich bis zweiwöchentlich wiederholt. Vorteile sind geringe Kosten, einfache Handhabung und kaum Langzeitkomplikationen. Nachteile sind initial lokale Komplikationen,; Rezidive sind häufig (bis zu 75%).

10.2 Präinvasive Läsionen

10.2.1 Zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN)

10.2.1.1 Therapie mit rekombinantem humanem Interferon ? 1b

Eine Interferontherapie sollte als Ausnahme nur bei Rezidiven oder ausgedehnter Erkrankung angewendet werden [101], da die Datenlage widersprüchlich ist. So konnten durch intraläsionale (intrazervikale) Applikation bei 20 Frauen mit CIN1/2 nach zweimonatiger Behandlung Remissionsraten für die Dysplasie und die HPV-Infektion von 53% erreicht werden [102]. Andere Studien zeigten keinen Effekt durch eine Interferontherapie [103].

10.2.1.2 Vitamin A

Die Daten für die Wirksamkeit von Vitamin A und seinen Derivaten bezüglich einer Remission von CIN2/3 sind in zwei randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-II-Studien widersprüchlich, so dass ein Einsatz von Vitamin A nicht empfohlen werden kann [104].

10.2.1.3 Cyclooxigenase-2-Inhibitoren

Klinische Studien zeigten die Regression von CIN2/3-Läsionen unter der Therapie mit Cyclooxigenase-2-Inhibitoren [105, 106]. Nach kardiovaskulären Zwischenfällen jedoch wurde der COX2-Inhibitor Rofecoxib vom Markt genommen.

10.2.1.4 Leukozytenultrafiltrat 5 E. i.m.

Derzeit fehlen prospektiv randomisierte Studien, die eine Wirksamkeit aufzeigen könnten. In Kasuistiken und Einzelfallberichten wurde die Regression von Läsionen beschrieben.

10.2.1.5 Folsäure, Riboflavin, Thiamin und Vitamin B12

Die ausreichende Zufuhr von Folsäure, Riboflavin, Thiamin und Vitamin B12 kann das Risiko für zervikale Dysplasien (CIN 1-3) um 50 bis90% reduzieren. Diese zeigte eine Fall-Kontroll-Studie mit 485 Frauen [107].

10.2.2 Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN)

In einer Reihe von Kasuistiken und Sammelkasuistiken wurden widersprüchliche Ergebnisse bei der Anwendung von Imiquimod zur Therapie der VIN berichtet [108-110]. Kontrollierte Studien liegen für diese Indikationen nicht vor. Die Anwendung erfolgt ausschließlich im Off-label-Use. Zu anderen Therapieverfahren liegen keine aussagekräftigen Erfahrungen vor.

Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft

11.1 Larynxpapillomatose (Juvenile Larynxpapillomatose) und Transmission

11.2

Behandlung von HPV-Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (Condylomata acuminata) in der Schwangerschaft

Prinzipiell ist eine Spontanremission von Condylomata acuminata in der Schwangerschaft möglich. Auch während der Schwangerschaft ist eine lokale Behandlung der Genitalwarzen durchführbar. Die medikamentöse lokale Anwendung mit Trichloressigsäure (Konzentration bis zu 85%) ist möglich, aber nicht durch die Patientin selbst durchzuführen. Die Anwendung von Imiquimod-5%-Creme ist bei fehlender Datenlage in der Schwangerschaft nicht zugelassen [114], Podophyllotoxin ist kontraindiziert. Eine Kryotherapie ist ebenfalls in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Durchführung einer chirurgischen Therapie oder auch Laserevaporisation ist ebenfalls möglich. Eine Behandlung ab der 34. SSW ist hinsichtlich der Reduktion der Rezidive sinnvoll.

11.3 Behandlung von präinvasiven Läsionen in der Schwangerschaft

Die weiterführende Diagnostik und Therapieempfehlung sollte an einem ausgewiesenen Zentrum durchgeführt werden. Patientinnen mit leichtgradigen Läsionen (CIN 1) in der Schwangerschaft können wieder an der normalen Schwangerschaftsvorsorge teilnehmen, da eine Progression in ein invasives Karzinom nicht beobachtet wurde [91, 115, 116]. Bei höhergradigen CIN (CIN2/3) in der Schwangerschaft kann ebenfalls ein abwartendes Verhalten erfolgen [117-119]. Nach zytologischer, kolposkopischer und ggf. histologischer Abklärung der Läsion folgen engmaschige zytologische und kolposkopische Kontrollen alle acht Wochen bis in die 35/36. Schwangerschaftswoche. Bei Regression oder unverändertem Befund der CIN 3 (= PAP IVa) soll die Vaginalgeburt empfohlen werden, da eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Regression der Dysplasie (15 bis 60%) besteht [115-117, 120]. Bei histologischer Diagnose eines mikroinvasiven oder klinisch manifesten invasiven Karzinoms der Zervix ist die primäre Sectio caesarea empfohlen (siehe S2-Leitlinie "Zervixkarzinom") AWMF-Leitlinienregister unter www.awmf-online.de) [100]. Bei Persistenz der CIN sollte eine Therapie erst nach Kontrolle in ausreichendem zeitlichem Abstand nach Abschluss des Wochenbetts erfolgen. Eine Reevaluation mittels Zytologie, Kolposkopie und gegebenenfalls Biopsie sollte erfolgen, um dann die entsprechende, stadiengerechte Therapie (Laserevaporisation, Konisation, Hysterektomie) durchzuführen [115, 120].

Immunsuppression

12.1 Transplantation

Spezielle Daten zur Primär- und Sekundärprävention existieren zur Zeit nicht.

Regelmäßige gynäkologische Kontrollen sind demzufolge indiziert.

12.2 HIV-Infektion

Durch die moderne antiretrovirale Behandlung HAART (Hochaktive Antiretrovirale Therapie, Highly Active Anti-Retroviral Therapy) ist eine signifikante Senkung der Inzidenz von opportunistischen Infektionen bei HIV-Patientinnen erreicht worden [129-133]. Obwohl HAART die Inzidenz einiger opportunistischer Infektionen und HIV-assoziierter Neoplasien bei HIV-infizierten Patientinnen senken kann [134-136], ist es noch nicht abschließend geklärt, inwieweit diese Therapie auch eine HPV-Infektion sowie deren dysplastische und neoplastische Folgen beeinflusst.

Regelmäßige gynäkologische Kontrollen sowie präventive Maßnahmen (s. a. entsprechende Kapitel) sind demzufolge indiziert.

Immunsupprimierte können einen ungewöhnlich ausgedehnten Befall mit Condylomata acuminata aufweisen, so beispielsweise auch in der Urethra. Der bei Immunkompetenten auf Grund des ausgeprägten Epitheltropismus der HPV praktisch ausgeschlossene Befall der Harnblase wird bei Immunsupprimierten durchaus häufiger in Fallberichten erwähnt [137]. Nur für diese Patientinnengruppe scheint bei Kondylombefall der Urethra daher nach Sanierung dieser Kondylome eine Urethrozystoskopie empfehlenswert. Eine diagnostische Zystoskopie vor einer Behandlung ist nicht indiziert.

Bei Immunsupprimierten sind Rezidive bei endoskopisch gesicherten Kondylomen häufig und können auch leichter in Richtung der Harnblase verschleppt werden. Der Aspekt der Kondylome in der Harnblase zeichnet sich durch ein langstieliges, papilläres Wachstum aus. Die Therapie kann durch Laserkoagulation oder Elektroresektion erfolgen.

Prophylaxe beim Partner

Im Gegensatz dazu berichten Winer et al. in einer hochrangig publizierten Studie über einen signifikanten Schutz durch konsequente Kondombenutzung bei erstmaliger Aufnahme der sexuellen Aktivität [22]. Die konsequente Verwendung von Kondomen vermindert das Übertragungsrisiko einer zervikalen und vulvovaginalen HPV-Infektion zwischen Mann und Frau, stellt aber keinen absoluten Schutz dar. Darüber hinaus empfiehlt sich die Kondomanwendung zum Schutz vor anderen sexuell übertragbare Erkrankungen (siehe entsprechende Leitlinie im AWMF-Leitlinienregister).

Meijer et al. wiesen in einer randomisierten Studie mit 148 Teilnehmern nach, dass die Benutzung von Kondomen sowohl die Prävalanz von CIN und HPV bei der Partnerin wie auch die Anzahl peniler HPV-Läsionen beim Partner signifikant senken kann [23, 139].

Zusammenfassend liegen derzeit keine konsistenten Empfehlungen bezüglich Kondombenutzung in einer Partnerschaft mit einem bereits HPV-positiven Partner vor. Insbesondere gibt es keinerlei Konsensempfehlungen zu einem Kondomgebrauch beziehungsweise zur Dauer eines Kondomgebrauches nach erfolgter Therapie eines der Partner.

Eine generelle Impfprävention beim Mann kann nach derzeitiger Datenlage nicht empfohlen werden. Die Impfung (HPV 6, 11, 16, 18) ist immunogen. Effektivitätsdaten liegen für Männer noch nicht vor.

Nachsorge

14.1 Zervix

14.1.1 Präinvasive Läsionen der Portio uteri

Die Therapie der höhergradigen CIN führt meist zu einer Elimination von HPV und stellt somit ein kausales Therapieverfahren dar [140]. Die besondere Bedeutung eines negativen HPV-Tests nach einer CIN-Therapie liegt in dem hohen negativen Vorhersagewert. Ein negativer HPV-Test nach CIN-Therapie schließt eine CIN-Persistenz bzw. ein CIN-Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. Dies gilt auch im Status nach inkompletter Resektion (befallene Schnittränder). Die Sensitivität des HPV-Nachweises hinsichtlich der Entdeckung einer persistierenden oder rezidivierenden CIN ist sehr hoch. Die Kombination aus Zytologie und postoperativem HPV-Test führt zu einer Steigerung der Sicherheit [95].

14.1.2 Freie Schnittränder

Rezidive sind selten [141]. Es sollte sechs und zwölf Monate nach Therapie ein HPV-HR-Test mit Zytologie durchgeführt werden. Sind alle Tests negativ, erfolgt die weitere Kontrolle in Routineintervallen. Ist einer der Tests positiv, erfolgt die sofortige Kolposkopie [142]. Alternativ erfolgen alle sechs Monate Kontrolluntersuchungen mit Zytologie und Kolposkopie. Nach drei unauffälligen Befunden erfolgen gynäkologische Kontrollen in Routineintervallen.

14.1.3 Befallene Schnittränder

In bis zu 25% erfolgt die Konisation nicht oder nur fraglich im Gesunden (positive Absetzungsränder). Risikofaktoren für eine Non-in-sano-Resektion sind CIN3, große Läsion, endozervikaler (Mit-)Befall, Alter. In über 80% der Fälle ist trotz positiver Absetzungsränder bei sofortiger Nachkonisation keine Dysplasie mehr nachweisbar. Bei einer CIN1 am Absetzungsrand ist sogar in nur 0 bis 5% mit einem Rezidiv bzw. einer Persistenz zu rechnen. Im Fall einer CIN3 am Absetzungsrand ist in 20 bis 25% mit einem Rezidiv zu rechnen.Ist dabei der endozervikale Rand betroffen, steigt das Risiko auf bis zu 30%. Am höchsten ist das Risiko, wenn sowohl vaginaler wie auch endozervikaler Rand mit CIN3 befallen sind (50%) [143].

Eine sofortige Rekonisation ist in der Regel nicht indiziert. Dies gilt insbesondere für Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung. Bei den Kontrolluntersuchungen alle sechs Monate nach Primärtherapie ist ein zytologischer Abstrich und eine Kolposkopie indiziert. Bestätigt sich hier die CIN, sollte eine Rekonisation erfolgen. Ein negativer HPV-Test ist mit einem geringen Persistenzrisiko assoziiert. Bei primärem Befall der endozervikalen Schnittränder oder bei positivem HPV-Nachweis kann zudem eine endozervikale Kürettage durchgeführt werden. Bei drei aufeinander folgenden unauffälligen Befunden erfolgen die weiteren Kontrollen in Routineintervallen.

Grundsätzlich ist bei befallenen Schnitträndern auch eine sofortige Nachresektion möglich. Eine Hysterektomie wird die Ausnahme darstellen. Sie erfordert in der Regel eine zusätzliche Indikation.

14.1.4 Negative Histopathologie (Konisat)

Eine negative Histopathologie nach präoperativ gesicherter CIN ist mit ähnlich hohem Rezidivrisiko assoziiert wie eine Non-in-sano-Resektion [144]. Die Nachsorge ist deshalb entsprechend.

14.2 Präinvasive Läsionen der Vulva und Vagina

Informationen für Patientinnen und Angehörige

15.1 Zu medizinischen Fragen

Die Projektgruppe ZERVITA (http://www.zervita.de/ externer Link) möchte in der Bevölkerung und in medizinischen Fachkreisen das Bewusstsein für Gebärmutterhalskrebs, für dessen Ursachen und für die Möglichkeiten der Prävention und Früherkennung erhöhen.

Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) sind unter www.rki.de externer Link erreichbar. Die Internetseiten zu den Empfehlungen der STIKO beinhalten die aktuellen Empfehlungen und das Archiv mit den Empfehlungen aus den Vorjahren.

Weitere Adressen:

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): www.dggg.de externer Link
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG und der DKG: www.ago-online.org externer Link
Berufsverband der Frauenärzte: www.bvf.de externer Link
Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e.V. (BVKJ): www.kinderaerzteimnetz.de externer Link
Bundesministerium für Gesundheit: www.bmg.bund.de externer Link
Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V. (DGKJ): www.dgkj.de/ externer Link
Deutsches Grünes Kreuz e.V.: www.dgk.de/ externer Link
Deutsche Krebsgesellschaft e.V.: www.krebsgesellschaft.de externer Link
Deutsche Krebshilfe e.V. - Informations- und Beratungsdienst: www.krebshilfe.de externer Link Telefon: 0228 / 72990-95 Bei den genannten Organisationen erhalten Interessierte auch kostenlose aktuelle Informationsbroschüren und Ratgeber.

15.2
Zu Fragen der psychosozialen Begleitung und Beratung von Betroffenen für Betroffene und Angehörige

Die "Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V." - die größte Krebsselbsthilfeorganisation mit bundesweit über 440 Selbsthilfegruppen - arbeitet nach dem Motto: "Auffangen, Informieren, Begleiten und die gesundheits- und sozialpolitischen Interessen Krebskranker vertreten".

Die Frauenselbsthilfe steht unter der Schirmherrschaft der Deutschen Krebshilfe, ist Kooperationspartner des KID und zu erreichen unter www.frauenselbsthilfe.de externer Link, Telefonberatung: 0228/33889-400.

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Verfahren zur Konsensbildung:

Anhang

Methodenreport

Einführung

Tabelle 1

Tabelle 1: Das Stufenschema der AWMF sieht wie folgt aus [1]:

Stufe 1: durch eine Expertengruppe im informellen Konsens entwickelt
Stufe 2: durch eine interdisziplinäre Expertengruppe mit formaler Konsensusfindung (nominaler Gruppenprozess, Delphimethode, formale Konsensuskonferenz) entwickelt
Stufe 3: Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung: Formale Konsensusfindung (s.o.), systematische Recherche und Bewertung der Literatur sowie Klassifizierung von Studien und Empfehlungen nach den Kriterien der "Evidenz"-basierten Medizin, Klinische Algorithmen, Outcome-Analyse, Entscheidungsanalyse)

Zusammensetzung der Leitliniengruppe
Bei der Bildung der Leitliniengruppe wurde beachtet, repräsentative Vertreter aller für das Leitlinienthema relevanten Fachgruppen und der von der Leitlinie betroffenen Patienten aufzunehmen. Dazu wurden die unten aufgeführten Arbeitsgemeinschaften der DGGG, die DKG, die mit dem Thema befassten wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften und Patienten-Selbsthilfegruppen angeschrieben mit der Bitte, offizielle Vertreter für die Erstellung der Leitlinie benennen. Dabei wurden Vorschläge vom Leitlinien-Koordinator gemacht. Den Gruppen stand es frei, diese anzunehmen oder eigene Personen zu benennen.

Die Leitlinien-Gruppe wurde damit wie folgt zusammengesetzt:

Gruppe Vertreter
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG Prof. Dr. M. W. Beckmann
Arbeitsgemeinschaft Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte e.V. Dr. M. Wojcinski
Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher
PD Dr. I. Mylonas
Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie der DGGG Dr. M. Heinz
Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGG (AGK) Prof. Dr. K.-U. Petry
Arbeitsgemeinschaft Präkanzeröse Vulvaerkrankungen der Kommission Vulva Vagina der AGO Dr. P. Hantschmann
Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF) Dr. Albring
Dr. M. Steiner
Dr. M. Wojcinski
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Prof. Dr. K. Friese
Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V. (DGKJ) Dr. M. Heinz
Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) Prof. Dr. S. Lax
Prof. Dr. K. Sotlar
Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU) PD Dr. P. Schneede
Dr. P. Schlenker
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) Prof. Dr. P. Hillemanns
Deutsche STD Gesellschaft (DSTDG) Prof. Dr. K.-U. Petry
PD Dr. P. Schneede
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Prof. Dr. L. Gissmann
European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG) Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher
Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V. Frau B. Reckers
International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynecology - Europe (I-IDSOG-EUROPE) Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher

Vorbereitung
Am 3. November 2006 fand in München eine erste Sitzung zur geplanten Leitlinie unter dem Vorsitz von Prof. Dr. K. Friese statt. Als Grundlage der neuen Leitlinie sollte die Stufe1-Leitlinie "Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion des weiblichen Genitale" der DGGG aus dem Jahr 2001 dienen. Die Arbeitsgemeinschaften der DGGG die DKG, die AWMF und Patienten-Selbsthilfegruppen sollten kontaktiert werden, um eine konstituierende Sitzung am 2. Februar 2007 in Frankfurt zu ermöglichen.

Tabelle 2: Teilnehmer der Sitzung am 03. November 2006

Teilnehmer Gruppe
Dr. C. Albring Berufsverband der Frauenärzte e.V.
Prof. Dr. M. W. Beckmann Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG
Dr. F. Bergauer Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Prof. Dr. P. Hillemanns Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. I. Mylonas Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. K.-U. Petry Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGGDeutsche STD Gesellschaft
Prof. em. Dr. H. Spitzbart Frauenarzt Erfurt
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII)European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG) Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.

Am 02. Februar 2007 fand in Frankfurt unter dem Vorsitz von Prof. Dr. K. Friese die konstituierende Sitzung der Leitlinienkommission statt. Die Leitlinienkommissions-Gruppe wurde festgelegt wie in Tabelle 3 aufgeführt. Die Inhalte wurden von einzelnen Vertretern der Leitlinienkommission aktualisiert bzw. neu erarbeitet. Die Statements als Arbeitsgrundlage für das Konsensusverfahren wurden in Form eines Fließtexts von den verantwortlichen Bearbeitern erstellt. Die Kernaussagen repräsentieren in erster Linie die wesentlichen Entscheidungspunkte im logischen Fluss des Versorgungsprozesses, die durch die formale Erstellung klinischer Algorithmen identifiziert wurden, aber auch Maßnahmen, die als obsolet angesehen werden sowie Stellungnahmen zur Patientenaufklärung. Dieser erste Leitlinienentwurf wurde an die Leitliniengruppe versandt und lag als Tischvorlage bereit.

Tabelle 3: Teilnehmer der Sitzung am 02. Februar 2007.

Teilnehmer Gruppe
Prof. Dr. M. W. Beckmann Arbeitsgemeinschaft Gynäkologischer Onkologie (AGO) der DGGG
Dr. med. F. Bergauer Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. M. Heinz Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V.
PD Dr. H. Ikenberg Zytologisches und Molekulares Labor Börsch - Breinl - Ikenberg
PD Dr. M. Löning Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. I. Mylonas Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGGEuropean Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)
Dr. M. Wojcinski Arbeitsgemeinschaft Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte e.V.
Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.

Nominaler Gruppenprozess
Am 12. Mai 2007 fand in München unter Moderation von PD Dr. H. Sitter (Institut für Theoretische Chirurgie, Ständige Leitlinienkommission der AWMF) der Abstimmungsprozess über die Kernaussagen der Leitlinie in Form eines Nominalen Gruppenprozess nach Delbecq [2] statt. Der nominale Gruppenprozess wurde wie folgt durchgeführt:

Einführung: zum geplanten Vorgehen beim nominalen Gruppenprozess durch den Moderator PD Dr. Sitter,
Stille Generierung von Ideen durch die Teilnehmer,
Registrierung der Ideen im Einzel-Umlaufverfahren per Beamerprojektion,
Reihendiskussion zur Klarstellung,
Abstimmung aller Statements (vorgelegte und neugenerierte) durch die Teilnehmer.

Tabelle 4: Teilnehmer der Sitzung am 12. Mai 2007.

Teilnehmer Gruppe
Dr. G. Anton Klinikum der Universität München: Großhadern - Infektiologisches Forschungslabor
Dr. med. F. Bergauer Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. M. Heinz Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V.
Prof. Dr. P. Hillemanns Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. H. Ikenberg Zytologisches und Molekulares Labor Börsch - Breinl - Ikenberg
PD Dr. M. Löning Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. I. Mylonas Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. K.-U. Petry Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGGDeutsche STD Gesellschaft
Frau B. Reckers Patientinnenvertreterin - Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V.
Dr. B. Schlenker Deutsche Gesellschaft für Urologie
PD Dr. P. Schneede Deutsche Gesellschaft für Urologie Deutsche STD Gesellschaft
PD. Dr. K. Sotlar Deutsche Gesellschaft für Pathologie
Dr. M. Steiner In Vertretung von Dr. M. Wojcinski - Berufsverband der Frauenärzte e.V.
Dr. med. F. Thiel In Vertretung von Prof. Dr. M. W. BeckmannArbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGGEuropean Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)
Dr. M. Wojcinski Arbeitsgemeinschaft Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte e.V.
Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.

Während der Diskussion konnte ein Großteil der strittigen Passagen des Leitlinientextes geklärt werden. Auch eine Vielzahl von redaktionellen Änderungen wurde einstimmig von der Leitlinien-Gruppe beschlossen,

Innerhalb der Diskussion wurde festgelegt, dass zu den Themen "Pathomorphologische Untersuchungen", "Differentialdiagnose", "Operative Therapie von VIN und VAIN" durch die jeweiligen Arbeitsgemeinschaften bzw. Fachgesellschaften ergänzende Ausarbeitungen zu den Statements vorgenommen werden. Des weiteren sollte ein Verweis auf die bereits bestehenden, thematisch ähnlichen Leitlinien erfolgen.
Einige weiterhin kontrovers diskutierte Textstellen wurden während des nominalen Gruppenprozesses als neue Statements formuliert und zur Abstimmung gestellt. Statements, die in dieser Abstimmung mehr als 50% der Stimmen erhielten, wurden in den Leitlinienentwurf aufgenommen. Statements mit weniger als 50% Zustimmung wurden nicht aufgenommen beziehungsweise gestrichen.

Am 2. Oktober 2007 fand in München unter Moderation von PD Dr. H. Sitter (Institut für Theoretische Chirurgie, Ständige Leitlinienkommission der AWMF) der Abstimmungsprozess über die eingearbeiteten und neuen Kernaussagen der Leitlinie in Form eines Nominalen Gruppenprozess nach Delbecq [4] statt. Änderungen und Ergänzungen der Leitlinie auf Grund der Abstimmungsergebnisse des nominalen Gruppenprozesses wurden vom Leitlinien-Koordinator Prof. Dr. K. Friese und PD Dr. I. Mylonas vorgenommen. Zusätzlich wurden die Ausarbeitungen zu den Themenbereichen "Pathomorphologische Untersuchungen", "Differentialdiagnose", "Operative Therapie von VIN und VAIN" ergänzt.

Abschließende Konsentierung der Leitlinie durch die Leitliniengruppe
Änderungen und Ergänzungen der Leitlinie auf Grund der Abstimmungsergebnisse des nominalen Gruppenprozesses wurden vom Leitlinien-Koordinator Prof. Dr. K. Friese und PD Dr. I. Mylonas vorgenommen. Diese überarbeitete Version wurde allen Mitgliedern der Leitlinien-Gruppe zugesandt mit der Bitte um kritische Beurteilung des Gesamttexts, konkrete Stellungnahme zu den Änderungen und Begründung durch Literaturverweis. Gemäss der Rückmeldungen wurde der Text erneut überarbeitet.

Tabelle 5: Teilnehmer der Sitzung am 2. Oktober 2007.

Teilnehmer Gruppe
Dr. G. Anton Klinikum der Universität München: Großhadern - Infektiologisches Forschungslabor
Prof. Dr. M. W. Beckmann Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG
Dr. med. F. Bergauer Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. P. Hantschmann Arbeitsgemeinschaft Präkanzeröse Vulvaerkrankungen der Kommission Vulva Vagina der AGO
Dr. M. Heinz Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie der DGGG und Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ)
Prof. Dr. P. Hillemanns Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. H. Ikenberg Zytologisches und Molekulares Labor Börsch - Breinl - Ikenberg
PD Dr. M. Löning Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. I. Mylonas Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. K.-U. Petry Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGGDeutsche STD Gesellschaft
Frau B. Reckers Patientinnenvertreterin - Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V.
Dr. B. Schlenker Deutsche Gesellschaft für Urologie
PD Dr. P. Schneede Deutsche Gesellschaft für Urologie Deutsche STD Gesellschaft
PD. Dr. K. Sotlar Deutsche Gesellschaft für Pathologie
Dr. M. Steiner In Vertretung von Dr. M. WojcinskiBerufsverband der Frauenärzte (BVF)
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGGEuropean Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)
Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.

Im März 2008 stimmte Prof. G. Gross, Präsident der DGSTD, der von der Leitliniengruppe erarbeiteten und freigegebenen Leitlinie zu.

"Evidenz"
Der Entwicklungsprozess von konsensusbasierten Leitlinien (S2k-Leitlinien) sieht keine systematische Aufbereitung der "Evidenz", aber eine Diskussion und kritische Würdigung der Literatur durch die Mitglieder der Leitliniengruppe vor. Die Literatur, die im Leitlinienentwurf genannt und/oder während des Konsensusverfahrens aufgeführt oder diskutiert wird, muss daher der gesamten Leitliniengruppe bekannt sein. Daher wurde die Leitliniengruppe gebeten, zusammen mit dem Textentwurf auch zusätzliche relevante Literatur aus dem jeweiligen Fachgebiet zu sichten und für die Sitzung aufzubereiten.

Publikation
Die Freigabe zur Publikation erfolgte nach Verabschiedung der Leitlinie durch den Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG).

Redaktionelle Unabhängigkeit
Die DGGG hat für diese S2-Leitlinie keine finanziellen oder andere Unterstützung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise auf mögliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind nicht bekannt.

Aktualisierungsverfahren
Die Leitlinie ist bis Ende 2010 gültig.
Eine Überprüfung, Aktualisierung und Bekanntmachung wird jährlich von der DGGG in Zusammenarbeit mit dem Leitlinien-Koordinator durchgeführt.

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Mitglieder der Arbeitsgruppe der S 1-Leitlinie (2001)
F. Girardi, L. Gissmann, G. Gross, J. Heinrich, P. Hillemanns, H. Ikenberg, S. Leodolter, M. Link, K. U. Petry, P. Schneede, A. Schneider, H. Spitzbart, E. R. Weissenbacher

Akkreditierung
Die Leitlinie wurde von folgenden Fachgesellschaften akkreditiert:
Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG, Federführung)
Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU)
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. (DGP)
Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (DKG)
Deutsche STD-Gesellschaft e.V. (DGSTD)
Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V.

Erstellungsdatum
Freigabe durch den Vorstand der DGGG: Juni 2008

Autoren

Leitung:
Prof. Dr. med. Klaus Friese
(Beauftragter DGGG)
Klinikum der LMU München Großhadern / Innenstadt
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Marchioninistr. 15 / Maistrasse 11
81377 München / 80337 München

Moderation:
PD Dr. rer. physiol. Helmut Sitter
Ständige Leitlinienkommission der AWMF
Institut für Theoretische Chirurgie
Philipps-Universität Marburg
Baldingerstraße 35043 Marburg

Teilnehmer:
Dr. rer. nat. Gabriele Anton
Klinikum der LMU München - Großhadern
Infektiologisches Forschungslabor
Marchioninistr. 15
81366 München

Prof. Dr. med. Matthias Beckmann
(Vertreter für die AGO)
Universitätsklinikum Erlangen
Frauenklinik
Universitätsstrasse 21
91054 Erlangen

Dr. med. Florian Bergauer
Klinikum der LMU München - Innenstadt
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Maistrasse 11
80337 München

PD Dr. med. Christian Dannecker
Klinikum der Universität Münchenm - Großhadern
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Marchioninistr. 15
81366 München

Prof. Dr. med. Lutz Gissmann
Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ)
FS Infektion und Krebs
Im Neuenheimer Feld 242
69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Gerd Gross
(Deutsche STD-Gesellschaft)
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie
Klinikum der Universität Rostock AÖR
Augustenstraße 80-84
18055 Rostock

Dr. med. Peer Hantschmann
(Vertreter Kommission Vulva Vagina der AGO)
Kreiskliniken Altötting-Burghausen
Vinzenz-von-Paul Strasse 10
84503 Altötting

Dr. med. Marlene Heinz
(Vertreterin für die Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie der DGGG und DGKJ)
Frauenklinik Virchow-Klinikum Charite Berlin
Sprechstunde für Kinder- und Jugendgynäkologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Prof. Dr. med. Peter Hillemanns
(Vertreter für die Deutsche Krebsgesellschaft)
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

PD Dr. med. Hans Ikenberg
MVZ für Zytologie und Molekularbiologie Frankfurt GbR (CytoMol)
Bernerstr. 76
60437 Frankfurt/ M.

Prof. Dr. med. Sigurd Lax
(Vertreter für die Deutsche Gesellschaft für Pathologie)
Landeskrankenhaus Graz West
Institut für Pathologie
Göstingerstrasse 22
A-8020 Graz
Österreich

PD Dr. Martin Löning
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medzinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
(Ehemals: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe)

PD Dr. med. Ioannis Mylonas
(Schriftführer, Vertreter für die Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Immunologie der DGGG)
Klinikum der LMU München - Innenstadt
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Maistrasse 11
80337 München

Prof. Dr. med. Karl Ulrich Petry
(Vertreter für die AG Kolposkopie und für die Deutsche STD Gesellschaft)
Klinikum der Stadt Wolfsburg
Klinik für Frauenheilkunde, Geburtshilfe und Gynäkologische Onkologie
Sauerbruchstr. 7
38440 Wolfsburg

Barbara Reckers
(Patientinnenvertreterin)
Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
Thomas-Mann-Str. 40
53111 Bonn

Dr. med. Boris Schlenker
Klinikum der Universität München - Großhadern
Urologische Klinik und Poliklinik
Marchioninistr. 15
81377 München

PD Dr. med. Peter Schneede
(Vertreter für die Deutsche Gesellschaft für Urologie und für die DGU und für die Deutsche STD-Gesellschaft)
Klinikum Memmingen
Urologische Klinik
Bismarckstraße 23
87700 Memmingen

Prof. Dr. med. Karl Sotlar
(Vertreter für die Deutsche Gesellschaft für Pathologie)
Pathologisches Institut
Ludwig-Maximilians-Universität München
Thalkirchner Straße 36
80337 München
(Ehemals: Universitätsklinikum Tübingen - Institut für Pathologie)

Prof. em. Dr. med. Heinz Spitzbart
Espachstr. 6
99094 Erfurt

Dr. med. Manfred Steiner (Vertreter für den BVF)
Landesvorsitzender BVF von Baden -Württemberg
Fohrenbergstraße 15
79241 Ihringen

Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Ernst Rainer Weissenbacher
(Vertreter für die Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Immunologie der DGGG und für die European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology [ESIDOG])
Klinikum der LMU München - Großhadern
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Marchioninistr. 15
81366 München

Dr. med. Michael Wojcinski
(Vertreter für die AG Impfen des BVF und für den BVF)
Stellvertretender Landesvorsitzender des BVF von Westfalen-Lippe
Hauptstraße 99
33647 Bielefeld

Erstellungsdatum:

08/2001

Letzte Überarbeitung:

06/2008

Überprüfung geplant:

2010

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Stand der letzten Aktualisierung: 06/2008
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Tumorlokalisation		beteiligter Papillomvirustyp	Prozentsatz der HPV-positiven Fälle
Zervix		16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 (26, 68, 73, 82)	>95
Vulva	Basal Warzig Keratinisierend	16, 18 16, 18 16	>50 >50 <10
Vagina		16, 18	>50
Anus		16, 18	>70
Mundhöhle und Mandeln		16, 18, 33	<20
Nagelbett		16	~75

Zytologischer Befund	HPV-Befund	Zytologische Kontrolle	Weitere Diagnostik
Pap I / II	HR-negativ	Routineintervall
Pap I / II	HR-positiv	12 Monate	Gleichzeitig HPV-Kontrolle. Falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde*
Pap II W	HR-negativ	12 Monate	+ erneute HPV-Testung
Pap II W	HR-positiv	6 Monate	Gleichzeitig HPV-Kontrolle. Falls wieder HR-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde*
Pap III / III D erstmalig**	HR-negativ	6 Monate	+ erneute HPV-Testung
Pap III / III D erstmalig**	HR-positiv	3 - 6 Monate	Falls erneut HPV-HR-positiv: Dysplasiesprechstunde*.
Pap III / III D wiederholt**	HR-negativ	6 Monate	+ erneute HPV-Testung. In jedem Fall Dysplasiesprechstunde* nach 12 Monaten
Pap III / III D wiederholt**	HR-positiv		Dysplasiesprechstunde*
Pap IV a und höher	unabhängig		Dysplasiesprechstunde*

Münchner Nomenklatur (Pap)		WHO-Nomenklatur; Zervikale intraepitheliale Neoplasie	Bethesda-System; Squamous intraepithelial lesion
I	normales Zellbild
II	leichte entzündliche, degenerative oder metaplastische Veränderungen
III	unklarer Befund: schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen, auffällige Drüsenzellen; eine Dysplasie, ein Carcinoma in situ oder (in seltenen Fällen) ein Malignom können nicht ausgeschlossen werden		ASC-US: atypische plattenepitheliale Zellen unbestimmter SignifikanzASC-H: atypische plattenepitheliale Zellen, HSIL nicht auszuschliessen
IIID	Leichte bzw. mäßige Dysplasie	CIN 1 geringgradige IN (leichte Dysplasie)	LSIL low-grade squamous intraepithelial lesion
IIID	Leichte bzw. mäßige Dysplasie	CIN 2 mäßiggradige IN (mäßige Dysplasie)	HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion
IVa	schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ	CIN 3 hochgradige IN(schwere Dysplasie bzw. Carcinoma in situ)	HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion
IVb	schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ, invasives Karzinom nicht auszuschließen
V	invasives Karzinom

	Management	OP-Verfahren	Konservatives Management
CIN 1	Kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate (nur bei HPV-HR-Positivität)	Schlingenkonisation, Laserkonisation/Vaporisation (bei Befundpersistenz, HPV-HR-Positivität und Wunsch der Patientin)	Bis zu 24 Monaten (nur bei HPV-HR-Positivität relevant)
CIN 2	Kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate (nur bei HPV-HR-Positivität)	Schlingenkonisation, Laserkonisation/Vaporisation (bei Befundpersistenz, HPV-HR-Positivität und Wunsch der Patientin)	Bis zu 12 Monaten (nur bei HPV-HR-Positivität relevant)
CIN 3	Therapie	Konisation (Schlinge, Laser, Nadel, Messer)	In graviditate
Ausdehnung in die tiefe Endozervix	Kolposkopisch-zytologische Kontrolle	Konisation (Schlinge, Laser oder Messer)	Bei CIN 1 möglich (nur bei HPV-HR-Positivität relevant)

Verteilung	VAIN 1	VAIN 2	VAIN 3
Umschrieben	Beobachtung oder Exzision	Exzision	Exzision
Multizentrisch, ausgedehnt	Beobachtung	Komplette Exzision (ggf. Kolpektomie¹) oder Destruktion oder Beobachtung²	Komplette Exzision (ggf. Kolpektomie¹) oder Destruktion²)

Stufe 1:	durch eine Expertengruppe im informellen Konsens entwickelt
Stufe 2:	durch eine interdisziplinäre Expertengruppe mit formaler Konsensusfindung (nominaler Gruppenprozess, Delphimethode, formale Konsensuskonferenz) entwickelt
Stufe 3:	Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung: Formale Konsensusfindung (s.o.), systematische Recherche und Bewertung der Literatur sowie Klassifizierung von Studien und Empfehlungen nach den Kriterien der "Evidenz"-basierten Medizin, Klinische Algorithmen, Outcome-Analyse, Entscheidungsanalyse)

Gruppe	Vertreter
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG	Prof. Dr. M. W. Beckmann
Arbeitsgemeinschaft Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte e.V.	Dr. M. Wojcinski
Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG	Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher PD Dr. I. Mylonas
Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie der DGGG	Dr. M. Heinz
Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGG (AGK)	Prof. Dr. K.-U. Petry
Arbeitsgemeinschaft Präkanzeröse Vulvaerkrankungen der Kommission Vulva Vagina der AGO	Dr. P. Hantschmann
Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)	Dr. Albring Dr. M. Steiner Dr. M. Wojcinski
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)	Prof. Dr. K. Friese
Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V. (DGKJ)	Dr. M. Heinz
Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)	Prof. Dr. S. Lax Prof. Dr. K. Sotlar
Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)	PD Dr. P. Schneede Dr. P. Schlenker
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)	Prof. Dr. P. Hillemanns
Deutsche STD Gesellschaft (DSTDG)	Prof. Dr. K.-U. Petry PD Dr. P. Schneede
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)	Prof. Dr. L. Gissmann
European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)	Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher
Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V.	Frau B. Reckers
International Infectious Disease Society in Obstetrics and Gynecology - Europe (I-IDSOG-EUROPE)	Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher

Teilnehmer	Gruppe
Dr. C. Albring	Berufsverband der Frauenärzte e.V.
Prof. Dr. M. W. Beckmann	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG
Dr. F. Bergauer	Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker	Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Prof. Dr. P. Hillemanns	Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. I. Mylonas	Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. K.-U. Petry	Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGGDeutsche STD Gesellschaft
Prof. em. Dr. H. Spitzbart	Frauenarzt Erfurt
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher	Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII)European Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG) Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.

Teilnehmer	Gruppe
Dr. G. Anton	Klinikum der Universität München: Großhadern - Infektiologisches Forschungslabor
Dr. med. F. Bergauer	Klinikum der Universität München: Innenstadt - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. C. Dannecker	Klinikum der Universität München: Großhadern - Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prof. Dr. K. Friese	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. M. Heinz	Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin e.V.
Prof. Dr. P. Hillemanns	Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. H. Ikenberg	Zytologisches und Molekulares Labor Börsch - Breinl - Ikenberg
PD Dr. M. Löning	Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
PD Dr. I. Mylonas	Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGG
Prof. Dr. K.-U. Petry	Arbeitsgemeinschaft Kolposkopie der DGGGDeutsche STD Gesellschaft
Frau B. Reckers	Patientinnenvertreterin - Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V.
Dr. B. Schlenker	Deutsche Gesellschaft für Urologie
PD Dr. P. Schneede	Deutsche Gesellschaft für Urologie Deutsche STD Gesellschaft
PD. Dr. K. Sotlar	Deutsche Gesellschaft für Pathologie
Dr. M. Steiner	In Vertretung von Dr. M. Wojcinski - Berufsverband der Frauenärzte e.V.
Dr. med. F. Thiel	In Vertretung von Prof. Dr. M. W. BeckmannArbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der DGGG
Prof. Dr. E.-R. Weissenbacher	Arbeitsgemeinschaft Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der DGGGEuropean Society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology (ESIDOG)
Dr. M. Wojcinski	Arbeitsgemeinschaft Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte e.V.
Frau A. Schulz-Temmel war beobachtend und protokollierend anwesend.